常见化学致癌物的环境毒理学课件

常见化学致癌物的环境毒理学

多环芳烃（PAH）

PHA的来源

1、家庭及生活炉灶、工业锅炉等产生的烟尘2、工业企业（炼焦、石油化工、合成橡胶、制造炭黑等排出的废气3、各种人为原因的露天焚烧和失火等4、各种机动车辆及内燃机的废气及街道尘土

前三种是造成人类环境中PHA严重污染的原因，第四种虽然只占污染量的1%左右，但在某些局部地区，如交通拥挤的干线，可能是最主要的污染来源PHA致癌作用机理

K区理论湾区理论多环芳烃的K区和L区苯并(a)芘K区理论两个重要论点

K区是发生致癌作用的关键区域，而L区是对致癌反应起拮抗作用的区域致癌反应的本质是致癌剂和生物体中各种亲电子活性中心发生加成反应湾区理论论点

湾区的角环在代谢活化过程中，对致癌反应起着关键性作用湾区正碳离子稳定些愈高，致癌性愈强

不同PHA的K区和L区的活性不同

K区活性越大，致癌性愈强。活性强弱顺序为∶

苯并（a）芘>﹥二苯并（a、b）蒽>苯并（a）蒽>﹥芘>﹥菲

L区的活性与K区相反，活性大者无致癌性。活性强弱顺序为∶

蒽>﹥苯并（a）蒽>﹥二苯并（a、b）>﹥苯并（a）芘多环芳烃在环境中的循环苯并（a）芘可能的致癌机理

芳香胺类化合物芳香胺类化合物芳香胺致癌过程N-亚硝基化合物N-亚硝基化合物的可能致癌机理小鼠胃癌黄曲霉毒素

几种黄曲霉毒素的化学结构黄曲霉毒素活化及与碱基作用示意图烷化剂

化学致癌作用的特点

绝大多数化学致癌物都需经过体内代谢活化才呈现致癌性化学致癌作用除有种属、品系、性别、年龄差异外，还表现出明显的组织易感性和脏器特异性化学致癌物的生物学效应持久，即使停止接触仍可能出现肿瘤，而且从接触致癌物到发生肿瘤的潜伏期较长致癌作用潜伏期相对较长，发生率亦较低、难于确定其阈剂量或安全无害的最大无作用剂量同样剂量的化学致癌物若分成多次小剂量与机体接触，其致癌作用比一次大剂量接触要强肿瘤的发生是一个多阶段的过程，包括引发、促长和发展三个阶段致癌物并不引起细胞死亡，而是使细胞的遗传物质发生突变或影响基因调控，使细胞恶变，失去正常控制，生成癌肿。癌变学说

体细胞突变假说

体细胞突变假说的主要内容体细胞突变假说的依据

原癌基因、癌基因、癌抑制基因

病毒致癌假说基因表达调控异常假说(非突变假说

)原癌基因及抑癌基因

原癌基因对细胞的生长和分化均起着重要的作用。当受到外界致癌因素的反复作用后，原癌基因就被激活成为活性形式的癌基因引起细胞癌变。

抑癌基因人类细胞中有一类转化基因。在胚胎发育过程中，这类转化基因活性渐渐被抑制基因抑制，使细胞处于正常状态，若抑制基因失活而丧失功能，就可使细胞癌变

凡是能通过改变原癌基因的调控机制，使癌抑制基因失活，或诱发原癌结构基因突变等方式使细胞原癌基因活化，都能使正常细胞转化为癌细胞

病毒致癌假说并非由于宿主细胞本身的基因突变所致，而是携带的活化癌基因整合到宿主细胞基因组中，从而使正常细胞转化为癌细胞

非突变假说(基因表达调控异常假说)肿瘤细胞的恶性特征不取决于基因结构的改变，而是由于基因的表达与调控异常所致

肿瘤的引发、促长和进展

引发阶段（initiatingstage）正常细胞在化学致癌物直接或间接作用下转变为癌前细胞的过程

促长阶段（promotingstage）指经过引发的癌细胞不断增殖，直到形成一个临床上可被检出的肿块的过程

进展阶段（progressingstage）

是指引发细胞群进一步的表型改变，包括恶性前型转变为恶性型细胞等变化过程

DNA结构发生可能产生三种后果

细胞以切除修复等方式纠正这种改变，DNA受损伤的细胞恢复成为正常细胞由于DNA受损伤严重，细胞好的修复机制不能恢复所造成的损伤，细胞死亡细胞采取了不正常的修复方式，即以易错误性修复方式来修复受损伤的DNA，成为DNA已突变而表现型仍正常的细胞潜伏下来，这些细胞叫做癌前细胞，至此，体细胞完成了癌变过程的第一步，也就是化学致癌好的引发阶段，或者叫起动阶段

细胞凋亡与肿瘤

细胞凋亡（apoptosis）又称程序性细胞死亡（programmedcelldeath，PCD）是由基因编程控制的细胞主动参与的“自杀”过程，是一种生理性的调节机细胞恶性转化是由于细胞增殖与/细胞死亡调控功能失调所致

代

前癌物

谢

近致致癌物

非致癌性代谢

活

终致癌物（亲电子性诱变性）

（

代谢解毒—失活）

化

始

与靶细胞信息大分子（DNA、RNA、蛋白质）

动

形成共价结合DNA损伤修复（酶修复—失活）

阶

.段

大分子的特定改变（基因突变）转化细胞

促

错误信息的表达（基因表达的调控改变）

进

阶

癌变（分化、分裂、表面膜的异常）

免疫监视（失活）

段

临床癌