第十五章 肝功能不全理课件

第十五章

肝功能不全

Hepaticinsufficiency第十五章肝功能不全理各种致肝损伤因素→肝细胞（

肝实质细胞、非实质细胞

）严重受损→肝代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能障碍→黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等临床综合征肝非实质细胞---肝巨噬细胞（枯否细胞）、肝星形细胞（贮脂细胞）、肝相关淋巴细胞（Pit细胞）、肝窦内皮细胞。

肝功能不全(hepaticinsufficiency)概念：第十五章肝功能不全理肝功能衰竭（hapaticfailure)

一般指肝功能不全晚期阶段，主要临床表现为脑病与肾功能衰竭。第十五章肝功能不全理第二节肝性脑病

（hepaticencephalopathy)

概念：是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重神经精神综合征。

临床上也称肝昏迷（hepaticcoma）第十五章肝功能不全理

内源性外源性病因常见于暴发性病毒性肝炎、急性中毒性或药物性肝炎、妊娠期急性脂肪肝门脉性或血吸虫性肝硬化失代偿期、肝癌晚期诱因不需要明显病理变化肝细胞广泛损伤或坏死门—体分流（门脉高压）临床经过急性发作，预后很差慢性经过，可反复发作

分类与分期

分类：第十五章肝功能不全理二、肝性脑病的发病机制氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说GABA学说其它神经毒质作用第十五章肝功能不全理1、血氨增高的原因

产生增多

清除减少2、氨对脑组织的毒性作用

（一）氨中毒学说

（ammoniaintoxicationhypothesis）第十五章肝功能不全理（1）尿素合成减少，氨清除不足1、血氨增高的原因第十五章肝功能不全理肝功能严重障碍时：尿素合成↓：由于物质代谢障碍→ATP合成↓，酶系统严重受损、各种底物缺失→鸟氨酸循环障碍→尿素合成↓→氨清除↓→血氨↑侧枝循环形成：由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后→肠氨绕过肝脏直接进入血液→血氨↑第十五章肝功能不全理1、血氨增高的原因

（2）氨的产生增多：主要来源：肠道次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）第十五章肝功能不全理①肠道

正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。

第十五章肝功能不全理肝功能不全时：肝硬化→门脉回流受阻→肠粘膜淤血水肿↗消化吸收↓残留蛋白↑→NH3↑↘肠蠕动↓→细菌丛生→释放酶↑上消化道出血→入肠蛋白↑→NH3↑合并肾功能障碍→氮质血症→弥散入肠道的尿素↑→NH3↑第十五章肝功能不全理②肾脏（碱性环境下）第十五章肝功能不全理

碱中毒

NH3↑↑→刺激呼吸中枢→通气过度

↓

呼吸性碱中毒

利尿剂使用不当→

代谢性碱中毒第十五章肝功能不全理③肌肉（活动↑）第十五章肝功能不全理

肠内pH高低直接影响肠氨的吸收，影响血氨的水平：

NH3+H+→NH4+

随粪排出

肠内pH﹤5.0，血液向肠腔内排泌NH3，称酸透析。第十五章肝功能不全理（1）干扰脑细胞能量代谢2、氨对脑的毒性作用第十五章肝功能不全理

①氨与

-酮戊二酸结合→谷氨酸，直接消耗了

-酮戊二酸，三羧酸循环受阻。

②氨与

-酮戊二酸结合→谷氨酸，消耗大量NADH，呼吸链递氢受阻→ATP生成减少。

③氨与

-酮戊二酸结合→谷氨酸+NH3→谷氨酰胺，直接消耗ATP。

④氨抑制丙酮酸氧化脱羧→乙酰COA生成↓→三羧酸循环受阻。（1）干扰脑的能量代谢第十五章肝功能不全理

（2）使脑内神经递质发生改变

兴奋性递质（谷氨酸、乙酰胆碱）减少

抑制性递质（谷氨酰胺、-氨基丁酸）增多第十五章肝功能不全理第十五章肝功能不全理谷氨酸-氨基丁酸琥珀酸半醛早期降低：病人兴奋

①谷氨酸+NH3→谷氨酰胺，直接消耗谷氨酸→-GABA生成↓②pH↑，GABA转氨酶↑→-GABA分解↑

晚期升高：病人抑制

高浓度氨抑制GABA转氨酶，-GABA分解↓-氨基丁酸（-GABA）：脱羧酶转氨酶pH6.0pH8.0第十五章肝功能不全理

（3）氨对神经细胞质膜的作用

NH3干扰

Na+-K+

泵活性或与K+竞争，影响Na+-K+在神经细胞膜内外的分布→干扰神经冲动传导NH3→线粒体内膜上膜通透转换孔(permea-bilitytransitionpore,PTP)开放，线粒体跨膜电位下降或消失→线粒体肿胀第十五章肝功能不全理

真性神经递质假性神经递质二者结构相似，功能相差10倍左右

（二）假性神经递质学说

(falseneurotransmitterhypothesis)第十五章肝功能不全理1、假性神经递质如何产生：

第十五章肝功能不全理

2、假性神经递质如何引起肝性脑病：

取代正常神经递质，影响中枢功能

如：取代脑干网状结构上行激动系统神经原神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持

——昏迷；取代锥体外系神经原神经递质

——朴击样震颤，共济失调第十五章肝功能不全理

（三）氨基酸失衡学说(aminoacidimbalancehypothesis)

表现为芳香族氨基酸(AAA)↑，支链氨基酸(BCAA)↓，BCAA/AAA的比值降低。正常为3～3.5肝性脑病为0.6～1.2第十五章肝功能不全理

AAA分解

摄取

正常

BCAA

Insulin

灭活降解glucagon

肝脏肌肉、脂肪组织

血浆氨基酸失衡的原因第十五章肝功能不全理（1）胰岛素/胰高血糖素比值↓胰高血糖素促进组织蛋白分解→AAA产生↑→血浆AAA↑（2）肝功能障碍，门-体侧枝循环形成→AAA分解代谢↓或糖异生↓→转化为糖↓1、AAA如何升高：血浆氨基酸失衡的原因第十五章肝功能不全理

2、BCAA如何降低：

（1）肝功能障碍→胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→骨骼肌和脂肪组织对BCAA的摄取、分解↑→血浆BCAA↓

（2）BCAA+α-酮戊二酸→谷氨酸→谷氨酰胺，消耗BCAA血浆氨基酸失衡的原因转氨NH3第十五章肝功能不全理

血浆氨基酸失衡如何引起肝性脑病

BCAA与AAA均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而存在相互竞争作用第十五章肝功能不全理第十五章肝功能不全理血浆氨基酸失衡结果：

正常神经递质生成减少，假性神经递质生成增多

故该学说是对假性神经递质学说的一个补充和发展

第十五章肝功能不全理目前，此学说尚建立在动物实验基础上背景：1980年在家兔肝性脑病发现血GABA高。后发现动物和患者GABA受体增多。致病机制：肠细菌合成GABAGABA↑肝清除↓或侧枝形成血脑屏障通透性↑*突触后膜GABA/BZ受体↑并结合GABA↑*细胞外Cl-离子内流-神经原超极化-中枢功能抑制*GABA受体为受体复合物，可与巴比妥类诱昏迷药结合昏迷（四）GABA学说(GABAhypothesis)第十五章肝功能不全理现代进展1、NH3使GABA/BZ受体+配体↑→中枢抑制↑2、NH3使星形胶质细胞摄入GABA↓，释放↑，→突触间隙GABA↑3、NH3升高，上调线粒体外膜苯二氮卓受体水平，使GABA/BZ受体强激动剂四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮↑→增强GABA受体与配体结合→中枢抑制↑第十五章肝功能不全理（五）其它神经毒质作用锰

星形胶质细胞病变、谷氨酸代谢变化硫醇（蛋氨酸代谢产物，肝臭)

抑制尿素合成、线粒体呼吸过程和Na+-K+-ATPase活性短链脂肪酸

(脂肪代谢障碍产物)

抑制脑能量代谢及氨的分解

酚

(酪氨酸代谢产物)、吲哚

(色氨酸代谢产物)

脑毒性第十五章肝功能不全理当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；基本倾向于上述前三个致病机制；各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要。第十五章肝功能不全理综合学说血氨增高胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑诱导突触间隙GABA↑、变构调节受体活性促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓增强GABA与受体结合+谷氨酸第十五章肝功能不全理三、肝性脑病的影响因素1、上消化道出血常见、重要的诱因（一）氮的负荷增加a、肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨↑↑

b、导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑、肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性物质的敏感性。2、摄入过量蛋白质饮食3、输血或服用含铵药物外源性负荷：第十五章肝功能不全理2、利尿剂使用不当：引起肾前性氮质血症低钾性碱中毒。

（一）氮的负荷增加

1、氮质血症：直接向脑提供过多氨

尿素弥散入肠，产NH3↑

3、感染

a、内源性氮负荷↑

b、增强脑对氨等毒性物质的敏感性三、肝性脑病的影响因素内源性负荷第十五章肝功能不全理

此外，肝硬化腹水病人腹腔放液不当、外科手术、酒精中毒、肝炎、饮酒、便秘、腹泻等。

止痛、镇静、麻醉药使用不当

a、药物蓄积b、GABA/BZ受体结合位点↑

（二）血脑屏障通透性增加（三）脑敏感性增高三、肝性脑病的影响因素TNF-α、IL-6等第十五章肝功能不全理四、肝性脑病的防治原则防止诱因：减氮、防出血、防便秘、慎用药等降低血氨：口服不易吸收抗生