第七章-药物合成工艺中的绿色化学

第七章药物合成工艺中的绿色化学第一节绿色化学概述第二节绿色化学的原则与手段第五节药物制造中的微波反应第三节水溶剂合成及其在药物合成工艺的应用第四节无溶剂合成及其在药物合成工艺的应用第六节药物合成中的绿色化学实例

化学工业的贡献及带来的问题贡献：1928年——青霉素——抗生素类药物——制药业蓬勃发展——使人类的抗疾病能力增强，寿命延长1913年——合成氨化肥、农药业迅猛发展——农业生产——1941年——DDT

减轻了人口的增长对粮食到处需求的压力1921年天然气1930年聚乙烯石油化学工业——改变了人类的生活方式1939年的顺丁橡胶为材料、计算机等提供了物质保障

问题：化学工业带来严重的环境污染第一节绿色化学概述第一节绿色化学概述

绿色化学（GreenChemistry)

——又称环境友好化学（EnvironmentallyFriendlyChemistry）、清洁化学（CleanChemistry）。定义：设计和生产没有或者只有尽可能少的环境副作用并在技术上和经济上可行的化学品和化学过程。无毒无害原料可再生资源原子经济反应高选择性反应环境友好产品无毒无害催化剂无毒无害溶剂第一节绿色化学概述

绿色化学发展美国1990年通过了污染预防法（PollutionPreventionActof1990）。它促进美国环保局于1991年建立了绿色化学规划。1994年8月于美国华盛顿市召开的208届美国化学会全国年会环境化学分会，首次以“绿色化学”为主题。1997年5月在美国先是由工业界、学术界、国家重点实验室等联合在互联网上组成了一个虚拟非盈利组织，以后演变建立了世界第一个绿色化学研究院（GreenChemistryInstitute,GCI）。同年6月在美国首都召开了第一届绿色化学和工程年会。1999年初，英国皇家化学会创办了国际性的“GreenChemistry”学术刊物。第一节绿色化学概述

绿色化学在我国的兴起1995年，中国科学院化学部的院士们提出以“绿色化学与技术——推进化工生产可持续发展的途径”作为重要的科研选题。1997年，举办了以“可持续发展问题对科学的挑战——绿色化学”为主题的香山科学会议。1999年底又在北京九华山庄举行了以“绿色化学基本科学问题”为主题的21世纪核心科学问题论坛。并且，在国家科技部的支持下，已在中国科技大学和四川大学组建了绿色化学研究中心。第一节绿色化学概述

绿色化学的理论基础按照R.Sheldon的说法，要达到无害环境的绿色化学目标，在制造与应用化工产品时，要有效地利用原材料，最好是再生资源；减少废弃物量，并且不用有毒与有害的试剂与溶剂。为了达到此目标，Anastas

＆Warner提出了著名的十二条绿色化学原则(TwelvePrinciplesofGreenChemistry)，作为开发环境无害产品与工艺的指导，这些原则涉及合成与工艺的各个方面。简称十二条，从而为绿色化学的进一步发展奠定了理论基础。第二节绿色化学的原则和手段7.2.1十二条绿色化学原则预防（Prevention）：防止产生废物，比在他产生后再处理或清除更好。原子经济性（AtomEconomy）：设计合成方法时，应尽可能使用于生产加工过程的材料都进入最后的产品中。无害（或少害）的化学合成（LessHazardousChemicalSyntheses）：设计的合成方法中所采用的原料与生成的产物对人类与环境都应当是低毒或无毒的。设计无危险的化学品（DesignSaferChemicals）：设计生产的产品性能要考虑限制其毒性。安全的溶剂和助剂（SaferSolventsandAuxiliaries）：所使用的辅助物质包括溶剂、分离试剂、和其他物品应是无害的。第二节绿色化学的原则和手段设计要讲求能效（DesignforEnergyEfficiency）。化学加工过程的能源要求应考虑它们对环境和经济的影响并应尽量节省。使用可再生的原料（UseRenewableFeedstocks）。当技术和经济上可行时，原料和加工厂粗料都应可再生。减少衍生物（ReduceDerivatives）。如果可能，尽量减少和避免利用衍生化反应。因为，此种步骤需要添加额外的试剂并且可能产生废物。设计要考虑降解（DesignforDegradation）。化学产品的设计应使它们在功能终了时，可分解为无害的降解产物并不在环境中长期存在。第二节绿色化学的原则和手段为了预防污染进行实时分析（Real-TimeAnalysisforPollutionPrevention）。需要进一步开发新的分析方法使可进行实时的生产过程监测并在有害物质形成之前予以控制；催化作用（Catalysis）。采用具有高选择性的催化剂比化学计量学的助剂优越的多。防止事故发生的固有安全化学（InherentlySaferChemistryforAccidentPrevention）。在化学过程中使用的物质和物质形态的选择，应使其尽可能地减少发生化学事故的潜在可能性，包括释放、爆炸以及着火等。第二节绿色化学的原则和手段第二节绿色化学的原则和手段理想合成的三个定量指标原子经济性美国B.M.Trost教授在1991年首次提出原子经济性。原子经济性认为高效的有机合成应最大限度地利用原料分子的每个原子，使之结合到目标分子中，以实现最低排放甚至零排放。原子经济性的最大特点是最大限度地利用原料和最大限度地减少废物排放。原子经济性用院子利用率来衡量。第二节绿色化学的原则和手段原子利用率=100%第二节绿色化学的原则和手段

环境因子环境因子由荷兰有机化学家Sheldon提出的。以化工产品生产过程中产生废物的多少来衡量合成反应对环境的影响。环境因子

环境商（EQ)化工产品生产过程中产生的废物量的多少、物理、化学性质及其在环境中的毒性行为等综合评价指标来衡量合成反应对环境造成的影响。EQ=E*Q几个行业的环境因子

行业类别

生产规模/Kg

E因子

石油精炼

109~1011

0.1

基本化工

107~109

1~5

精细化工

105~107

5~50

制

药

104~106

25~100

可以看出，产品越精细复杂，E值越大。这是因为产品越复杂，生产步骤越多，原子利用率越低的缘故。第二节绿色化学的原则和手段第二节绿色化学的原则和手段

7.2.2绿色化学的常用手段原子经济性反应理想的原子经济性反应是原料中的原子百分百地转变成产物，而不产生副产物或废物，实现废物的“零排放”。布洛芬合成

Boots公司的Brown合成方法，从原料要通过六步反应，才能得到产品。每步反应中的原料只有一部分进入产物，而另一部分则变成废物，所以采用这条路线生产布洛芬，所用原料中的原子只有40％进入最后产品中去。最近，德国BAS公司与HoechstCelanesee公司合资的BHC公司发明了生产布洛芬的新方法，该方法只采用三步反应即可得到产品布洛芬，其原子经济性达到77％。也就是说新发明的方法少产废物37％，BHC公司因此获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”。例：用乙烯合成环氧乙烷采用乙烯催化环氧化方法仅需一步反应，原子利用率达到100%，产率99%。第二节绿色化学的原则和手段原子利用率达到100％的反应有两个最大的特点：

最大限度地利用了反应原料，最大限度地节约了资源；

最大限度地减少了废物排放（因达到了零废物排放），因而最大限度地减少了环境污染，或者说从源头上消除了有化学反应副产物引起地污染。

布洛芬生产原合成方法新合成方法原子利用率40%原子利用率77%第二节绿色化学的原则和手段

采用无毒无害的原料初始原料的选择是绿色化学所应考虑的重要因素，寻找替代的环境无害的原料也是绿色化学的主要研究方向之一。例如采用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯进行选择性甲基化反应。

发展高选择性、高效的无毒无害催化剂

80％以上的化学品均是通过催化反应制备的，催化剂在当今化工生产中占有极为重要的地位，而新催化材料是创造发明新催化剂的源泉，也是开发绿色化工技术的重要基础。通过新催化剂的开发形成新工艺新技术，最终提高反应的原子经济性。环氧丙烷的生产国内现有的生产技术是从国外引进的氯酸法。新型催化材料——钛硅-l（TSl）分子筛的开发，使由丙烯环氧化生产环氧丙烷过程的原子经济性得到明显提高。甲基丙烯酸甲酯的生产工艺传统工艺绿色工艺投资成本低采用新合成原料也是提高反应的原子经济性的一种手段。采用新的合成原料第二节绿色化学的原则和手段环氧丙烷的生产。原生产工艺新生产工艺原子利用率31%原子利用率76%第二节绿色化学的原则和手段第二节绿色化学的原则和手段

采用无毒无害的溶剂或无溶剂反应传统的有机化学反应是在一定的反应介质中进行的。如何减少反应介质对产品、环境等造成的污染和毒害也是绿色化学的重要研究内容。水为反应介质的反应、超临界反应，离子液体，无溶剂反应均为环境友好的反应。简化反应步骤、减少污染物排放，开发新的合成工艺。布洛芬生产原合成方法新合成方法原子利用率40%原子利用率77%第二节绿色化学的原则和手段研究环境友好产品。

Rohnhaas公司成功开发一种环境友好的海洋生物除垢剂，获得美国“总统绿色化学奖”。提高烃类氧化反应的选择性。在有机化学产品中，催化剂选择性氧化生产的产品占25%，而烃类氧化为强放热反应，在一定的反应条件下容易被氧化生成二氧化碳和水。物理方法促进化学反应。比如微波催化有机合成。第二节绿色化学的原则和手段利用可再生的资源合成化学品。用生物物质制造天然气天然气有时也称为沼气，其主要成分是甲烷，目前广泛用作发电厂和家庭用燃料，部分天然气还用作化工原料。尽管目前天然气资源储量多于石油，但其储量也是有限的，估计如以天然气为人类的主要能源，充其量也只能使用100年。另外，天然气储量分布不均，而输送设备建设投资巨大，因此开发生物质资源制备天然气技术具有重大意义。有机垃圾发酵沼气第二节绿色化学的原则和手段运用高效的多步合成技术。多步化学反应同时在一个反应器中进行。例如：一锅重排法合成萘普生。

如：以往制备帕金森病药物Lazabemide是从2-甲基-4-乙基吡啶出发经八步反应合成，总产率仅8%，而利用了Pd为催化剂可一步完成，且原子利用率可达100%

第二节绿色化学的原则和手段传统的合成异布洛芬的反应

原子经济性%=（异布洛芬分子量/所有反应物分子量）×100=（206/514.5）×100=40%。第二节绿色化学的原则和手段Hoechst公司和Boots公司联合组成的BHC公司研制开发新的异布洛芬的绿色合成路线如果考虑到第一步反应产生的硝酸回收利用，则原子经济性升至99%。第二节绿色化学的原则和手段对比两条路线：第一步都是经异丁基苯的酰化产生相同的产物。在第一步中老方法使用化学计量的三氯化铝，这会产生大量无用副产物水合三氯化铝，通常此废物未回收。新方法以氟化氢作为可回收利用的催化剂，显示出优越性。步骤2和3的雷尼镍与钯催化剂也可回收利用。老方法：六步，新方法：三步。消除了大量的废物，生产能力大得多，在较短的时间和较少的资金投入下，生产效率高得多等优点。在环境效益与低投入获益方面，绿色合成显示出极大的优势。

BHC公司的异布洛芬合成方法的研制成功

1997年赢得美国总统绿色化学挑战奖

1993年还赢得了Kirpafrick化学成就奖第二节绿色化学的原则和手段传统的有机反应是以有机溶剂为介质，通常会造成环境污染。

生命过程的所有化学反应都是在水溶液中进行的，并且反应条件温和。水相有机反应就是模拟自然界中的各种化学反应，利用各种模拟酶来催化以水为介质的有机反应。

7.3.1水溶剂有机合成的优点

水是与环境友好的绿色溶剂。

与其它溶剂相比水在地球上分布广,来源丰富,价格便宜。

水不会着火,安全可靠。

反应的处理和分离容易,可循环使用。

为反应提供了新的分子环境，有可能造成不同于传统溶剂的新的反应，例如反应物中有的官能团在传统溶剂中需要保护的，以水为介质时可能不用保护也可以，从而缩短合成路线。第三节水溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用第三节水溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用7.3.2水溶剂有机合成的类型7.3.2.1缩合反应

Knoevenagel缩合反应第三节水溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用7.3.2水溶剂有机合成的类型7.3.2.1缩合反应

Aldol缩合反应Darzens缩合反应第三节水溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用7.3.2水溶剂有机合成的类型7.3.2.2亲核加成反应

Michael加成反应第三节水溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用7.3.2水溶剂有机合成的类型7.3.2.2亲核加成反应

Reformatsky反应Diels-Alder反应

Breslow等与1980年发现该反应在水介质中反应速率增大。

多组分反应例如：一锅重排法合成萘普生。第三节水溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用第四节无溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用

无溶剂有机合成反应，由于没有溶剂参与，表现出较溶液反应更高的反应效率。节能、少污染以及反应的选择性，使其已成为化学合成的重要组成部分。因此作为有机合成的一种新的反应方式已引起人们的广泛关注。7.4.1无溶剂有机反应的特点：

无环境污染降低生产成本对于有些反应可以提高其选择性、转化率产物分离纯化过程简单。无溶剂有机反应的特点：碰撞概率低。散热困难，大规模生产困难。分离过程有可能使用有机溶剂。第四节无溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用7.4.2无溶剂有机合成的方法及实例无溶剂有机合成采用的方法

加热静置或加热搅拌混合。用研钵研磨。用球磨机或高速振动粉碎等强力机械。超声波照射。用光照射。用主-客体方法。7.4.2.1球磨法在金属制反应器中，加入金属球和参加反应的物质，使反应器旋转进行研磨以实现反应的方法。第四节无溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用7.4.2.2用高速振动粉碎法反应

比球磨法更强的机械作用方法。7.4.2.3离子液体催化反应

离子液