药物性肝病课件

药物性肝病问题/机制/对策复旦大学附属中山医院王吉耀1CasePresentation患者，女性，56岁，因干咳、盗汗6月，皮肤黄染20天于2003年5月12日入院。入院前6个月患者出现干咳、盗汗、乏力、纳差，体重明显减轻，OT试验强阳性；入院前2月上海胸科医院痰找抗酸杆菌阳性，血TB抗体阳性，胸片肺部未见明显活动病灶，诊为“支气管内膜结核”给予INH、RFP、PZA、EMB联合用药，用药当日查肝功能正常。20天前出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无呕血、黑便，无发热、皮疹、腹痛，并出现皮肤巩膜黄染，小便色黄如茶色，为进一步诊治收住。自发病来患者无全身搔痒，大便正常。患者既往体健，否认肝炎、结核病史；无药物、食物过敏史；无饮酒、输血史；家族中无肝病史。2入院体格检查：T:37.5℃，BP：110/70mmHg，R：18次/分，HR：80次/分。神清，轻度贫血貌，肝掌、蜘蛛痣阴性，皮肤巩膜黄染，浅表淋巴结未触及肿大，颈无抵抗，扑翼样震颤阴性，双肺呼吸音清，心界正常大小，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音活跃，双下肢无浮肿，NS（—）。辅助检查：血常规:WBC6.5×109/L，HB102g/L，RBC3.22×1012/L，PLT141×109/L。尿常规、大便常规正常，血肝炎病毒标记物全套（—）。肝功能：A/G：24/32g/L，ALT：672U/L，AST：728U/L，ALP：790U/L，r-GT：570U/L，TB/CB：334/136ūmol/L，CHE：5322U/L。

3肝穿刺病理：镜检：肝穿刺标本相当于10余个小叶范围，小叶结构紊乱，肝细胞水样变性及气球样变，胞质内胆汁淤积，实质内散在点状坏死。门管区扩大，中度炎症，肝界板破坏形成碎屑坏死。网染示纤维轻度增生。铁（－），铜（－）。

4本病例分析本例患者既往无肝炎病史，病毒的血清学检查为阴性，基本上可以排除病毒性肝炎的可能，亦无酒精性肝病、代谢性肝病依据，影像学检查排除了肝外胆道梗阻。组织学检查无殊，而类似肝炎表现。患者在接受抗痨药后出现肝炎的症状，如皮肤巩膜黄染，上腹不适，恶心，呕吐，尿黄，肝功能异常，应考虑由于药物损伤肝细胞而引起可能。5诊治经过：入院后停用抗痨药物，予保护肝功能的药物：泰特1.2/日、易善复2支/日应用，并予补充液体及能量：复方氨基酸、脂肪乳、维生素C,维生素B6应用。经治疗后肝功能明显好转，复查示：A/G：36/33g/L，ALT：120U/L，AST：78U/L，ALP：90U/L，r-GT：56U/L，TB/CB：54/12ūmol/L，CHE：5000U/L。皮肤巩膜黄染明显减轻，入院30天后出院。最后诊断：药物性肝炎6药物性肝病的发生率据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病法国10%的肝炎患者是药物性肝病美国老年人的黄疸中20%由药物引起药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.7几种药物引起肝病的发生率发生率（1/100,000例病人）药物200-2000异烟肼、氯丙嗪、丹曲林10-25雌激素5-50-200酮康唑1-10双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林0.5-3阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.1-1米诺环素姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P5148药物性肝病的易患因素因素影响举例年龄>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关总剂量、疗程、增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他药物反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚9药物性肝病的易患因素因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安10药物性肝病的发病机制药物坏死凋亡非免疫机制免疫机制P450安全代谢途径排除适应谷胱甘肽-S-转移酶系环氧化酶活性代谢产物11两种药物性肝损伤的特征比较特征内在肝损伤特发性肝损伤发生率高低可预知性是否剂量依赖性是否动物的重现性是否宿主依赖性否是形态学表现多为坏死代谢或免疫异常举例对乙酰氨基酚异烟肼氟烷苯妥英磺胺类丙戊酸12特发性药物性肝病药物代谢异常蛋白质毒性产物作为抗原毒性产物免疫反应T-淋巴细胞肝细胞药物性肝病的临床表现肝损伤特发性肝坏死13药物性肝病的临床表现急性药物性肝病急性肝炎型肝内胆汁淤积型急性脂肪肝型混合型慢性药物性肝病慢性肝炎和肝硬化慢性肝内胆汁淤积肝血管病变肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤14急性药物性肝病的主要特征肝细胞毒损害肝炎型：类似一般的病毒性肝炎脂肪肝型：静脉滴注四环素急性肝内淤胆毛细胆管型肝毛细胆管型胆管型混合型损害：包括肝细胞损害＋淤胆表现过敏反应性肝炎：伴有其他肝外过敏性病变15慢性药物性肝病的临床特征慢性肝炎肝硬化慢性肝内胆汁淤积硬化性胆管炎脂肪肝肝磷脂蓄积症肝血管病变肝紫斑病肝静脉血栓形成肝小静脉闭塞症肝肿瘤良性腺瘤恶性肿瘤肝肉芽肿特发性门脉高压症16肝脏的组织学：正常的肝小叶P=肝门束V=肝小静脉苏木精-伊红染色×145倍17硫氮磺胺吡啶引起的肝病肝小叶可见肝细胞坏死，伴有白细胞浸润苏木精-伊红染色×145倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112718炔雌醇引起的淤胆性肝病伴有弥漫的绿色的胆汁，没有细胞坏死和炎症的证据苏木精-伊红染色×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112719甲基多巴引起的肝病大片肝组织坏死和炎症细胞浸润，表现为自身免疫性肝炎苏木精-伊红染色×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112720氨碘酮引起的脂肪肝肝细胞内Mallory小体（小箭头）、多形核白细胞（P）苏木精-伊红染色×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112721甲氨喋呤引起的肝纤维化肝内纤维化增加Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112722维生素A中毒引起的肝病变出现Ito细胞，纤维化和胶原增加Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112723骨髓移植后白消安和环磷酰胺治疗引起的

肝病变(31d)明显的静脉腔闭合Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112724药物性肝病举例病理改变临床表现药物急性肝细胞损伤急性病毒性肝炎异烟肼、氟烷、双氯芬酸、曲格列酮单核细胞增多症苯妥英、磺胺类、氨苯砜大片坏死暴发性肝炎对乙酰氨基酚、氟烷、双氯芬酸、.氯噻苯氧酸、酮康唑25异烟肼（INH）可致类似急性病毒性肝炎的急性肝细胞坏死。这种严重的损伤的发生率为1％，但超过50岁的患者发生率超过2％，而20岁以下的患者很少发生。在服用异烟肼的患者中，10％-30％可有轻微的无征兆的ALT的升高，多在治疗头2个月内出现。尽管大多数患者继续应用INH后异常的ALT可以缓解，对于ALT水平持续升高的患者预示将有更明显的损害，尤其当ALT水平超过200IU/L时。26在有包括黄疸等并发症的患者中，死亡率为10％或更高，而在非致命性病例中，当药物立即停用后临床及生化改变会迅速缓解。组织学上，肝细胞损伤可以表现为局部或大块坏死。损伤可能因药物的特异质反应引起，与剂量或血药物浓度无关，可能为通过P450代谢的毒性代谢产物所致。27INH与吡嗪酰胺或利福平合用比各药单用时肝毒性增强，亚急性或致命性肝损伤几率增加。利福平单独致肝损伤少见。与INH通常在用药后2或3月致肝毒性不同，利福平通常在用药头4周内出现肝损。在抗结核病治疗中由于肝损的临床症状总是在生化出现异常后才出现，对于超过35岁的患者在开始用药几月内定期随访肝功能（至少每2周1次）是必要的。当ALT升高到正常的2-3倍时，应加强监测频率；当ALT升高到超过正常的4-5倍时，为避免可能导致更为严重的损伤，应立即停药。28药物性肝病举例病理改变临床表现药物肝脏脂肪变性大囊泡酒精性肝炎损伤氨甲喋呤、皮质类固醇、米诺环素、硝苯地平、全肠道外营养小囊泡妊娠Reye综合征的急性脂肪肝丙戊酸、四环素、吡罗昔康假酒精性肝损伤（Mallory小体）乙胺碘呋酮、双环己哌啶29药物性肝病举例病理改变临床表现药物胆汁淤积急性阻塞性黄疸力百汀、无味红霉素、舒林酸慢性原发性胆汁性肝硬化氯丙嗪、噻苯达唑、SMZ/TMP、四环素和布洛芬30药物性肝病举例病理改变临床表现药物肉芽肿性肝炎结节病卡马西平、别嘌呤醇、肼苯哒嗪慢性肝细胞损伤自身免疫性肝炎匹莫林、氯苯酰吲酸、甲基多巴慢性病毒性肝炎呋喃妥因肝硬化/纤维化血管损伤Budd-Chiari综合征避孕用类固醇激素药静脉闭塞性疾病硫唑嘌呤31药物性肝病举例病理改变临床表现药物肿瘤/肿块腺瘤肝脏包块、腹腔积血避孕用激素药、合成代谢的类固醇激素血管肉瘤恶性包块氯乙烯、二氧化钍肝细胞癌恶性包块合成代谢的类固醇药物、黄曲霉毒素、砷、氯乙烯、二氧化钍32可引起暴发性肝衰竭的药物麻醉药氟烷安氟醚异氟烷抗菌药磺胺类氨苯砜酮康唑异烟肼利福平吡嗪酰胺非阿尿苷曲伐沙星抗惊厥药苯妥英丙戊酸卡马西平非类固醇抗炎药/止痛剂对乙酰氨基酚双氯芬酸舒林酸依托度酸奥沙普秦溴酚酸其他烟酸拉贝洛尔氟他胺双硫仑替尼酸丙硫氧嘧啶匹莫林曲格列酮奈法唑酮LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.33肿瘤化疗药物的肝毒性抗肿瘤化疗药物的种类很多，大多有一定程度的肝毒性选择抗肿瘤药物时往往要根据毒性的程度决定是否继续治疗所以判断肿瘤化疗药物的肝毒性标准和剂量调整方案有非常重要的临床意义KingPD,PerryMC.Hepatotoxicityofchemotherapy.TheOncologist2001;6:162-17634CTC肝毒性标准毒性分级01234碱性磷酸酶正常>1-2.5×ULN>2.5-5.0×ULN>5.0-20.0×ULN>20×ULN胆红素正常1-1.5×ULN>1.5-3.0×ULN>3.0-10×ULN>10×ULN骨髓移植方案中指明的移植物抗宿主病正常≥2-<3mg/100ml≥3-<6mg/100ml≥6-<15mg/100ml≥15mg/100mlγ-谷氨酰转移酶正常>1-2.5×ULN>2.5-5.0×ULN>5.0-20.0×ULN>20×ULN肝肿大无--有-注：肝肿大分级仅用于治疗相关不良事件，包括静脉闭塞性疾病ULN=正常上限35CTC肝毒性标准毒性分级01234低白蛋白血症正常<正常低限-3.0g/dl≥2-<3g/dl<2g/dl-肝功能障碍/衰竭正常--扑翼样震颤脑病或昏迷门静脉血流正常-门静脉血流减少门静脉逆流-AST正常>1-2.5×ULN>2.5-5.0×ULN>5.0-20.0×ULN>20×ULNALT正常>1-2.5×ULN>2.5-5.0×ULN>5.0-20.0×ULN>20×ULN肝脏其他表现无轻度中度重度致死性ULN=正常上限36常用化疗药物的肝毒性特点烷化剂包括氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、三氮烯类这类药物总体上肝毒性小，即使肝功能改变用药也相对比较安全亚硝基脲类卡莫司汀、罗莫司汀，肝毒性发生率可高达26%链脲霉素肝毒性发生率15-67%37抗代谢药物目前临床使用的抗代谢药物包括：阿糖胞苷5-氟尿嘧啶6-巯基嘌呤硫唑嘌呤6-硫鸟嘌呤甲氨喋呤吉西他滨这类药物有多种多样程度各异的肝毒性，发生率的报道也不一致，主要与合并各种各样的混杂因素有关38抗肿瘤抗生素包括：阿霉素：肝功能改变柔红霉素：肝功能改变米托蒽醌：转氨酶升高博来霉素：肝毒性报道不一致丝裂霉素：普卡霉素：在此类中肝毒性最大，100%转氨酶升高更生霉素：转氨酶升高39其他抗肿瘤化疗药物纺锤体抑制剂长春新碱紫杉醇以肝脏酶异常为主要表现，各种酶异常的发生率在20%左右拓扑异构酶抑制剂依托泊苷伊立替康托普替康胆红素和转氨酶升高发生率25%左右其他化疗药物铂激素生物效应修饰剂等40联合化疗方案联合化疗方案往往包括多种化疗药物联合的药物引起肝毒性的机制可能不同可能发生协同作用导致肝毒性增加特别要注意监测肝脏功能41肝脏病变时化疗药物的剂量调整方案KingPD,PerryMC.Hepatotoxicityofchemotherapy.TheOncologist2001;6:162-176药物胆红素转氨酶碱性磷酸酶给药剂量的%环磷酰胺无需调整阿糖胞苷任何50%剂量，根据监测结果增加剂量更生霉素任何50%剂量，根据监测结果增加剂量阿霉素20-51uM51-85uM>85uMALT或AST2-3×ULNALT或AST>3×ULN75%50%25%0%依托泊苷25-51uMAST>18050%柔红霉素25-51uM51-85uM>85uM75%50%0%5-氟尿嘧啶>85uM0%42肝脏病变时化疗药物的剂量调整方案KingPD,PerryMC.Hepatotoxicityofchemotherapy.TheOncologist2001;6:162-176药物胆红素转氨酶碱性磷酸酶给药剂量的%长春新碱升高50%丙卡巴肼>85uMALT或AST>1800%吉西他滨无需调整博来霉素无需调整顺铂无需调整美法仑无需调整丝裂霉素无需调整紫杉醇<1.5mg/dl1.6-30mg/dl73mg/dlAST2×ULN75%40%25%43肿瘤化疗药物的肝毒性小结化疗药物无论单独用或联合使用都有可能引起过敏反应或直接的肝毒性表现为肝功能改变肝功能改变进一步导致药物的代谢异常，引起其他肝脏以外的毒性肝毒性时的剂量调整方案大多是经验性的临床医生应当根据自己的经验监测化疗药物的肝毒性，并作出合理的剂量调整44药物性肝病的诊断服药的病史临床症状血象肝功能试验肝脏活检停药后的效应很难与其他原因的肝脏病变相鉴别，特别要注意服药的情况45药物性黄疸在临床上只占全部黄疸患者的5％，但临床医师每遇到黄疸患者，都要考虑药物引起的可能性。药物性肝病的临床表现及实验室检查无特异之处，与其他原因所致的肝病不易区别；有些患者病变轻微，临床呈隐匿性经过，不易早期发现；原有肝病者叠加药物性肝损害时，容易误认为肝病复发；原有疾病如并发肝损害者，容易掩盖或混淆药物性肝损害的真象；在同时应用数种药物治疗的老年患者，诊断更具复杂性。

46为此，诊断药物性肝病时，宜详细询问药物暴露史，包括服用药物史、肝毒物污染接触史，然后进行全面分析，综合判断，符合以下基本条件者可以作出初步臆诊，加上参考条件中任何2项者可以确诊。

47基本条件（1）有药物暴露史及与之相一致的潜伏期。潜伏期因药物肝毒性种类而各异，免疫特异质性者多为1～5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上。（2）能排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常如病毒性肝炎、酒精性肝病、代谢性肝病等。(3)一旦臆诊为药物性肝病，停药后，血清转氨酶（ALT）应于8天后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦相应有所改善。

48参考条件（1）肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断；（2）血像显示嗜酸性白细胞增多（＞6％）、假性单核细胞增多症存在；（3)免疫学检查：应用相关药物致敏的巨噬细胞（或白细胞）移动抑制试验及／或淋巴细胞转化试验阳性；49参考条件（4)提示DILD的组织学改变药物性肝病时可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性白细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；（5）偶然再次给药，迅速激发病变复燃。

50治疗原则立即停用有关和可疑的药物其他原则和治疗一般肝脏疾病相似休息和营养对症治疗保护和修复肝细胞膜常用人体内不能合成的必需磷脂，即多烯磷脂酰胆碱（PPC），临床上使用的药物为易善复，用药后PPC成分结合到肝脏细胞膜结构中，对肝细胞再生和重建非常重要，能明显减轻肝损害的组织学变化和改善肝功能保肝治疗药物过量中毒的可以用解毒剂治疗还原型谷胱甘肽对某些药物性肝病有一定效果51多烯磷脂酰胆碱（PPC）对肝脏细胞的保护和修复作用52PPC在体外的细胞保护作用的证据

PPC保护吞噬细胞不受氧化损伤

(ScevolaDetal.1990)PPC预防乙醛诱导的脂肪细胞I型胶原升高，预防效果与对照相比 减少83%。脂肪细胞胶原酶活性升高100%(JianjunLietal.1992)

对于肝脏病的肝外胆固醇沉积相关的细胞功能障碍–PPC具有潜在 的治疗作用?(OwenJSetal.1995)DLPC在受体后水平抑制PDGF-介导的肝脏星形细胞增殖，其作用 机制是抑制MAP激酶连锁反应和转录因子AP-1的活化(BradyLMet al.1998)DLPC(PPC的主要活性成分)保护Morris肝细胞瘤细胞系抵抗花生 四烯酸所致的脂质过氧化作用(AleynikSIetal.1999)DLPC减少肝脏星形细胞的活化

(PoniachikJetal.1999)PPC削弱酒精诱导的LDL脂质过氧化物形成(NavderKPetal.1999)DLPC调节LPS-诱导的枯否细胞活化

(OnetaCMetal.1999)53多烯磷脂酰胆碱（易善复）用于治疗儿童急性白血病化疗导致的肝损害化疗期间ALT的变化ALT>125U/L(1.5倍标准值)案例数:

平均值:治疗组(n=15)对照组(n=15)6(40%)195*11(75%)357ALT恢复正常的天数平均值3*12由于ALT升高而影响化疗的天数范围平均值O-1*-2-159*=P<0.05PawelecKetal:Ped.Rakt.2002;20:49-535455多烯磷脂酰胆碱(PPC)对细胞色素CYP2E1含量(A)和活性(B)的抑制作用AleynikM.K.etal:Alcohol.Clin.Exp.Res.1999:23;96-100CYP2E1含量(pmol/mg蛋白质(均数+SEM)A0100200300400对照酒精PPC酒精+PPCP<0.001P<0.001CYP2E1活性(nmol/min/mg蛋白质)(均数+SEM)02468101214P<0.001P<0.001B对照酒精PPC酒精+PPC补充PPC可减少自由基生成，降低氧化应激，防治酒精性肝损伤56二亚油酰磷脂酰胆碱(DLPC)选择性调节脂多糖(LPS)诱导的枯否细胞活化05101520对照白蛋白DLPCLPSLPS＋DLPC00.511.52对照白蛋白DLPCLPSLPS+DLPCTNF-

(pg/ng枯否细胞DNA,均数+/-SEM)IL-1β(pg/ng枯否细胞DNA,均数+/-SEM)OnetaC.M.etal:J.Lab.Clin.Med.1999;134:466-70P<0.001P<0.05AP<0.01P<0.05B575859PPC对药物性肝损伤血清肝酶活性的影响MaX,etal.JHepatol1996May;24(5):604-13Polyenylphosphatidylcholineattenuatesnon-alcoholichepaticfibrosisandacceleratesitsregression.ZhaoJ,LieberCS.对照组N=8PPC组N=8对照+四氯化碳N=8PPC+四氯化碳N=9ALT2周20.2±1.222.1±1.085.3±12.5a45.6±8.7a,b4周22.7±1.924.9±1.867.1±10.3a41.3±4.1a,b8周21.0±2.321.5±2.076.5±19.3a50.7±4.8aAST2周56.3±1.957.9±2.9289±49.0a151±25.0a,b4周56.7±2.849.7±1.1157±20.3a103±12.8a,b8周55.7±2.452.6±1.4163±25.2a111±11.7a,ba:与对照组或PPC组相比p<0.01;b:与对照+四氯化碳组相比p<0.0560PPC对四氯化碳所致肝纤维化的修复作用00.511.522.533.54对照组含PPC食物组4周8周3.57±0.512.23±0.511.40±0.232.30±0.31P<0.01MaX,etal.JHepatol1996May;24(5):604-13Polyenylphosphatidylcholineattenuatesnon-alcoholichepaticfibrosisandacceleratesitsregression.ZhaoJ,LieberCS.61PPC对抗结核药物所致肝炎的保护作用随机、双盲研究100例活动性结核病病人，考虑体重的关系，随机分为两组：一组每日给予400-600mg利福平，250mg盐酸乙胺丁醇；100mg异烟肼和6mg维生素B6及强力易善复胶囊（=1800mgPPC）另一组每日给予400-600mg利福平，250mg盐酸乙胺丁醇；100mg异烟肼和6mg维生素B6及安慰剂为期3个月。MarpaungBP,etal.TuberculostaticcombinationtreatmentwithINH/RMP/E