抗菌药物的不良反应和防治

抗菌药物的不良反应和防治这里添加标题

抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性的药物，对于细菌、真菌、非典型病原体等感染的预防和治疗具有不可替代的作用，是一类在临床中应用较多的药物。随着抗菌药物越来越广泛的应用，与其相关的药物不良反应也时有发生，降低了抗菌药物的治疗效果，不同程度地影响了患者的身体健康。因此，这些抗菌药物相关的药物不良反应必须引起我们的足够重视。前言这里添加标题前言案例一：

患者：女，9岁。因反复尿频、尿急、尿痛入院诊断为泌尿系统感染。给予拉氧头孢钠1.5g，bid，ivdrip。2min后，患者全身皮肤潮红伴瘙痒、视物模糊、口唇发绀、胸闷，心率70次/min，血压58/27mmHg，呼吸25次/min，瞳孔对光反射减弱。案例分析：根据上述症状，可判定为拉氧头孢钠引起的过敏性休克。立即停药，给予吸氧、升压、抗炎、抗组胺、补充血容量等一系列治疗后患者生命体征逐渐恢复稳定。这里添加标题前言案例二：

患者：女，77岁，因咳嗽、喘息加重4天伴发热入院。查体左肺湿罗音，胸CT右肺囊叶炎，诊断为肺炎。给予头孢哌酮舒巴坦3g，q12h，ivdrip，感染得到控制。第7天用药后出现寒战、体温升高，停用体温恢复正常，再用，体温复升高。案例分析：该案例属于头孢哌酮舒巴坦引起的药物热反应，停用头孢哌酮舒巴坦，考虑到相似结构的抗菌药物会出现“交叉致热”现象，结合药敏实验结果换用左氧氟沙星，患者未再出现发热。这里添加标题前言案例三：

患者：男，68岁，因血肌酐升高2年，水肿、纳差、尿少1月入院，诊断为肾性贫血、肾性骨病。进行血透后因“透析导管相关性感染”给予哌拉西林他唑巴坦2.25g，q12h，ivdrip，用药第6天发现血小板计数减少。案例分析：考虑为哌拉西林他唑巴坦引起的血小板下降，停药后血小板回复正常。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型这里添加标题第一部分抗菌药物不良反应的主要类型肝脏损害肾脏损害神经系统损害血液系统损害消化道反应二重感染或菌群失调过敏反应肝脏损害药物性肝损伤（DILI）是指药物或其他代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病，由抗菌药物引起的DILI，即为抗菌药物相关性肝损伤。DILI在临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命，需要积极治疗。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型肝脏损害第一部分抗菌药物不良反应的主要类型国际医学组织理事会DILI的分类及诊断标准DILI分类诊断标准代表性抗菌药物肝细胞型ALT升高大于正常值上限3倍，ALP正常；或ALT/ALP升高倍数比值＞5异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、四环素类胆汁淤积型ALP升高大于正常值上限3倍，ALT正常；或ALT/ALP升高倍数比值≤2红霉素、阿莫西林克拉维酸钾混合型ALT升高大于正常值上限3倍，ALP升高大于正常值上限2倍；或ALT/ALP升高倍数比值在2-5之间克林霉素、磺胺类药物、呋喃妥因肝脏损害第一部分抗菌药物不良反应的主要类型DILI的严重程度分级分级临床表现0级（无肝损伤）患者对暴露药可耐受，无肝毒性反应1级（轻度肝损伤）血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，T-Bil＜2.5×ULN（2.5mg/dl或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。2级（中度肝损伤）血清ALT和/或ALP升高，T≥-Bil2.5×ULN，或虽无T-Bil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。3级（重度肝损伤）血清ALT和/或ALP升高，T-Bil≥5×ULN，伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。4级（急性肝衰竭）血清ALT和/或ALP升高，T-Bil≥10×ULN，或每日上升≥1.0mg/dl（17.1μmol/L），INR≥2.0或PTA＜40%，患者可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级因药物性肝损伤导致病人死亡或需要肝移植才能存活。肝脏损害-DILI的治疗立即停药：一旦确诊或怀疑与用药有关，应立即停药，在停药后患者多数能恢复。支持治疗：注意休息，对重症患者应绝对卧床休息；补充足量热量和蛋白质、多种维生素等以利肝细胞修复和再生。解毒治疗：急性DILI可洗胃、导泻、活性炭吸附以及血液透析、腹腔透析、血液灌流等快速消除；解毒剂：包括非特异性如谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、硫代硫酸钠等及特异性螯合剂如二巯丙醇、青霉胺、依地酸钙钠等。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型肝脏损害-DILI的治疗抗炎保肝治疗：包括抗炎保肝的甘草酸制剂类、水飞蓟素类；抗自由基损伤的硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸；保护肝细胞膜的多烯磷脂酰胆碱；促进肝细胞代谢的复合辅酶、门冬氨酸钾镁及中成药如护肝片、降酶灵胶囊等。肝衰竭的治疗：包括内科支持治疗、必要时可考虑人工肝支持疗法，对病情严重，进展较快者，肝移植可能是唯一有效的治疗措施。

第一部分抗菌药物不良反应的主要类型肾脏损害临床上可以表现为血尿、蛋白尿、尿量异常、肾小球功能障碍、肾炎综合征、肾病综合征以及急慢性肾衰竭等。不同的抗菌药物可以分别通过肾缺血（肾前性）、直接肾毒性、免疫反应（肾性）、直接或间接的肾小管梗阻（肾后性）等作用，或通过上述某些因素的共同作用导致肾脏损伤。抗菌药物导致的肾损伤通常表现为一次或连续用药数日后出现的急性肾损伤。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型肾脏损害第一部分抗菌药物不良反应的主要类型抗菌药物药源性肾损害的临床表现临床病变表现常见药物种类急性肾小管坏死（ATN）头孢菌素类（一代）、氨基糖苷类、两性霉素B、万古霉素、利福平急性间质性肾炎（AIN）青霉素、头孢菌素（一代）、氟喹诺酮、磺胺类、万古霉素、利福平肾前性（功能性）急性肾损伤两性霉素B肾后性（梗阻性）急性肾损伤磺胺类、抗病毒药物肾小球病变头孢菌素类、两性霉素B肾脏损害-药源性肾损害预防与治疗对过往或近期曾有药物过敏的患者应避免使用类似药，评估肾脏功能给予相应方案调整或进行药物更换。用药过中密切监测肾功能变化，若出现肾脏损害需立即停用可疑药物并积极治疗相应并发症。严重急性肾损伤患者及时开展肾脏替代治疗。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型神经系统损害主要发生中枢神经系统、听力、周围神经系统病变以及神经肌肉传导阻滞作用等。发生机制与抗菌药物直接刺激神经、与GABA受体竞争性抑制、与钙离子竞争结合部位，乙酰胆碱释放受阻、维生素缺乏等机制有关。比如：氨基糖苷类对听力的损害；大剂量青霉素静脉滴注致“青霉素脑病”；四环素可致良性颅压增高症；亚胺培南和氟喹诺酮类，致惊厥和诱发癫痫；林可霉素的肢体瘫痪不良反应。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型血液系统损害抗菌药物在长期和大量应用时可影响血细胞生成，包括白细胞及粒细胞减少、血小板减少及全血系统减少（再生障碍性贫血）。氯霉素类易影响粒白细胞生成，严重可致全血降低而引起药物性再生障碍性贫血；磺胺类药物可引起白细胞减少、血小板减少等；利奈唑胺可引起骨髓抑制，导致血小板减少等。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型消化道反应多见恶心、呕吐、腹胀、腹泻等，几乎所有抗菌药物都可引起。四环素类、大环内酯类、喹诺酮类相对多见。长期应用抗菌药物除了要注意肠道菌群紊乱及二重感染外，更多的是由于个体差异及药物引起的消化道反应。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型二重感染或菌群失调在应用抗菌药物治疗过程中，体内对抗菌药物敏感的细菌被杀灭，耐药的菌株得以繁殖而引起。多见于应用广谱抗菌药物者，婴儿、老年人、体弱者以及腹部大手术者易发生，而通过原型经胆道排泄的药物（头胞哌酮舒巴坦、替加环素、克林霉素）的发生率更高。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型二重感染或菌群失调-艰难梭菌感染的危险因素任何抗菌药物都可以引起微生物生态的失平衡，但是某些药物如克林霉素、氟喹诺酮和第三代头孢菌素与其发生的相关性更大。主要危险因素是近期使用过抗菌药物，其他的危险因素包括老年、住院治疗、应用免疫抑制（如HIV、化疗、恶性疾病）、胃肠和紧急手术、管饲、肠道准备、营养不良、炎症性肠病（尤其溃疡性结肠炎）、糖尿病、肾衰竭等。治疗：甲硝唑、万古霉素口服7-10d。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型药物过敏反应临床上出现由药物制剂（包括有效药和赋形剂）引起的类似过敏症状的不良反应。本质上可能是变应性反应或非变应性反应，药物变应性反应是由免疫介导的药物引起的超敏反应。超敏反应：是指机体受到某些抗原刺激时，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答，又称变态反应。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型药物过敏反应第一部分抗菌药物不良反应的主要类型Ⅰ型超敏反应免疫复合物型/血管炎型超敏反应细胞溶解型/细胞毒型超敏反应速发型超敏反应Ⅱ型超敏反应Ⅲ型超敏反应Ⅳ型超敏反应迟发型超敏反应药物过敏反应-Ⅰ型超敏反应主要由特异性IgE抗体介导产生，可发生于局部，亦可发生于全身。超敏反应发生快，消退亦快；常引起生理功能紊乱，几乎不发生严重组织细胞损伤；具有明显个体差异和遗传倾向。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型药物过敏反应-Ⅰ型超敏反应早期反应：在接触变应原后数秒发生，可持续数小时。主要由组胺、前列腺素等引起，表现为血管通透性增强，平滑肌快速收缩。晚期反应：以嗜酸粒细胞为主释放白三烯、碱性蛋白、嗜酸粒细胞源性神经毒素为主，特别在持续哮喘的支气管粘膜的炎症反应及组织损伤中起重要作用。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型药物过敏反应-Ⅰ型超敏反应全身过敏性反应：以药物过敏性休克最为严重，发生时必须就地抢救，保持呼吸道畅通、吸氧及使用肾上腺素、糖皮质激素等治疗措施。局部过敏反应：如呼吸道过敏反应（过敏性鼻炎和过敏性哮喘）；消化道过敏反应；皮肤过敏反应。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型药物过敏反应-Ⅱ型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。包括：输血反应，新生儿溶血症，自身免疫性溶血性贫血，药物过敏性血细胞减少症，肺出血，肾炎综合征，甲状腺功能亢进等。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型药物过敏反应-Ⅲ型超敏反应由可溶性免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，通过激活补体，并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，引起的炎症反应和组织损伤。主要特征为充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润等。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型药物过敏反应-Ⅲ型超敏反应局部免疫复合物病：阿瑟氏（arthus）反应。全身性免疫复合物病:血清病：初次大剂量注射抗毒素后1-2周后，主要临床症状是发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和一过性蛋白尿等，具有自限性，停止注射后症状可自行消退。链球菌感染后肾小球肾炎。类风湿性关节炎。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型药物过敏反应-Ⅲ型超敏反应-药物热由药物过敏所致得发热称为药物热，首次用药一般在7-10天左右发生，再次用药时可迅速发生。药物热常伴药疹，表现有恶寒（或寒战）发热，还可伴有周身不适、头痛、肌肉疼痛、关节痛、淋巴结肿痛和消化系症状等。

发热为持续的高热，常达39℃，甚至40℃以上，出现药物热时应及时停药，大量补液，体温可自行下降。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型药物过敏反应-Ⅳ型超敏反应是抗原诱导的一种T细胞免疫应答，效应T细胞与特异性抗原结合后，引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。此型超敏反应发生较慢，通常在接触相同抗原后24-72小时出现炎症反应，又称迟发型超敏反应。Ⅳ型超敏反应可分为感染性迟发型超敏反应和接触性迟发型超敏反应。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型药物过敏反应-Ⅳ型超敏反应感染性迟发型超敏反应：多发生于胞内寄生物（如结核菌、麻风、产单核李斯特菌、布氏杆菌、卡氏肺孢子）和胞内病毒（单纯疱疹病毒、麻疹病毒）感染。接触性迟发型超敏反应：小分子抗原物质（如油漆、燃料、化妆品）与体内蛋白质结合成完全抗原，使T细胞活化，当机体再次接触相应抗原可发生接触性皮炎，导致局部皮肤红肿、皮疹、水泡，严重者可出现剥脱性皮炎。第一部分抗菌药物不良反应的主要类型第二部分各类抗菌药物的不良反应及防治青霉素类对青霉素G或青霉素类抗菌药物过敏者禁用本品。无论采用何种给药途径，用青霉素类抗菌药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史、其他药物过敏史及过敏性疾病史，并须先做青霉素皮试试验。老年人肾功能呈轻度减退，因本品主要经肾脏排出，故治疗老年患者感染时宜适当减量应用。第二部分各类抗菌药物的不良反应及防治头孢菌素类用药前必须详细咨询患者既往有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量；中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。头孢哌酮、拉氧头孢钠类可致低凝血酶原血症或出血，必要时需补充维生素K。本类药部分品种因含甲硫四氮唑或相似基团可引起双硫仑反应，用药期间及治疗结束后72小时内应戒酒或避免摄入含酒精饮料、食品。第二部分各类抗菌药物的不良反应及防治碳青霉烯类患有癫痫等中枢神经系统疾病患者及肾功能减退者未减量用药者易发生中枢神经系统反应，中枢神经系统感染患者不宜应用亚胺培南/西司他丁。肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。该类药物与丙戊酸合用可能导致后者血药浓度低于治疗浓度，增加癫痫发作的风险，不建议联用。第二部分各类抗菌药物的不良反应及防治喹诺酮类18岁以下未成年、妊娠及哺乳期患者避免使用本类药物。制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可减少本类药物的吸收，应避免同用。对肌肉的影响：可使所有年龄段患者的肌腱炎和肌腱断裂风险增加；有神经肌肉阻断活性，可加重重症肌无力。周围神经病变：神经损伤可能会突然迅速发生，而且这种神经损伤可能不可逆。第二部分各类抗菌药物的不良反应及防治喹诺酮类QT间期延长：莫西沙星、左氧氟沙星可能引起QT间期延长，二者应避免用于该类患者、低钾血症及接受部分抗心律失常药物患者。中枢神经系统影响：已有发生惊厥报道，对已知或怀疑有中枢神经系统疾病患者（严重脑动脉硬化、癫痫等）应慎用。光敏性/光毒性：用药后暴露于阳光或紫外线照射下，会发生中毒至严重光敏性/光毒性反应，应避免过度暴露于光源下。第二部分各类抗菌药物的不良反应及防治氨基糖苷类药物吸收后主要分布于细胞外液，其中5%-15%再分布到组织中，在肾皮质细胞和内耳液中积蓄。尿液中浓度高，关节滑膜液内可达有效浓度，支气管分泌液、脑脊液、乳汁中浓度较低，可透过胎盘屏障。主要原型经肾小球滤过排出。主要为耳毒性、肾毒性和神经阻滞，毒性产生与服药剂量和疗程有关。第二部分各类抗菌药物的不良反应及防治氨基糖苷类耳毒性：前庭神经和耳蜗听神经损伤，发生率：阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素。肾毒性：氨基糖苷类在肾小管浓集诱发出现急性肾小管坏死，是诱发药源性肾衰的最常见因素，发生率：庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星，每日注射3次要比每日注射一次的肾毒性大，疗程超过14d者出现肾毒性概率增大。神经阻滞：最常见于大剂量腹膜内或静脉滴注速度过快。严重程度顺序依次为：阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素。第二部分各类抗菌药物的不良反应及防治大环内酯类胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻；心血管系统：心率不齐、QT间期延长、室性心动过速（有心率失常、QT间期延长病史慎用，老年人高于年轻人）；感觉器官：听力损伤；肝脏毒性：胆汁淤积、肝酶升高；中枢神经系统：烦躁、焦虑、头晕、失眠、意识模糊。第二部分各类抗菌药物的不良反应及防治糖肽类肾功能损伤：发生率约为1-5%，合用肾损害药物的患者、非ICU患者