1017-三循环致稳态

三循环，致稳态多格列艾汀全新机制协同作用，重塑血糖稳态南昌大学第一附属医院内分泌科刘建英12升级思考：从稳态角度优化T2DM多维血糖管理创新机制：多格列艾汀启动三循环协同，重塑血糖稳态3坚实循证：多格列艾汀改善靶器官作用，助力四维达标近年来，随着糖尿病诊疗技术的

进步和疾病管理观念的演变，血糖管理指标逐渐完善AntonioCeriello,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2022Jan;10(1)：75-84.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409.DiabetesCare.2024Jan1;47(Supplement_1)：S1-S321.空腹血糖HbA1c

餐后2小时血糖

197519802008201720112019餐后1小时血糖

TIR短期和长期血糖变异性（1）短期血糖变异性，包括日内血糖波动和日间血糖波动；（2）长期血糖变异性，通过HbA1c或空腹血糖(或两者)，在较长一段时间内连续测许多现有指南建议要将控制餐后血糖作为糖尿病管理的有效策略，常规建议是，以餐后2小时的血糖作为餐后血糖的标准，该方法采用的数据来自于OGTT诊断糖尿病的相关研究糖化血红蛋白（HbA1c）是评估长期血糖控制水平的主要指标之一，可反映近2~3个月的血糖平均水平和血糖代谢的总体情况。随着持续葡萄糖监测（CGM）技术的发展，葡萄糖在目标范围内时间（TIR）等新指标，近年来逐渐引起重视2020CDS&2024ADA：TIR是血糖控制目标之一HbA1c

PPG血糖波动（变异性）TIRLANCET前沿理念提出：

鉴于血糖的多维性质，需要多个变量综合评估血糖状态一项发表在《TheLancetDiabetes&Endocrinology》的综述文章指出：仅用HbA1c不足以全面评估糖尿病患者的血糖控制，还应通过减少餐后高血糖、血糖波动（变异性）和延长葡萄糖目标范围内时间（TIR）来实现。同时应避免低血糖。AntonioCeriello,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2022Jan;10(1)：75-84；DiabetesObesMetab.2013Sep:15Suppl2:9-12临床实践中最佳血糖控制的组成部分LBGI，低血糖指数；HBGI，高血糖指数；PPG，餐后血糖；FPG，空腹血糖血糖暴露代谢补偿标准偏差，LBGI，HBGI血糖变异性平均血糖治疗选择HbA1cPPG，FPGHbA1cHbA1cFPGPPGHbA1cPPGCV/TIR低血糖超越A1c，TIR可反映患者全天血糖波动的状态HalehChehregosha,etal.DiabetesTher.2019Jun;10(3):853-863;2.BattelinoT,etal.DiabetesCare.2019Aug;42(8):1593-1603.70~180mg/dl70~180mg/dl两名受试者15天的血糖变化情况体现出不同的血糖波动特征，但两位受试者的HbA1c水平均为8.0%；两者相比可以看到，血糖波动大的患者经历更多次高血糖和低血糖CGM血糖(mg/dL)0200100300t2t3t4t5t1TimeinRange(TIR)=t1+t2+t3+t4+t512:00a2:00a4:00a06:00a8:00a10:00a12:00p2:00p4:00p6:00p8:00p10:00p12:00a151050CGM血糖(mmol/L)TIR：目标范围TAR：高于目标范围TBR：低于目标范围TIR（TimeInRange）：血糖在目标范围的时间，更好地反映短期血糖变异程度，可以更全面地反映血糖控制情况TIR：24h内或一段时间内的葡萄糖在目标范围内(通常为3.9～10.0mmol/L)的时间或其所占的百分比，T2DM患者的TIR控制目标为>70%同样的HbA1c，不同患者的血糖波动情况并不相同TIR可更加全面反映患者的血糖波动与控制水平血糖波动关联多种指标，与血管并发症的发生发展密切相关血糖波动可能解释HbA1c达标的T2DM患者持续的血管功能障碍Diabetes2017;66:2472–82；IntJMolSci.2021Jul21;22(15):7783.尽管HbA1c

是血糖控制的可靠标志，但它只能解释＜25%糖尿病并发症的风险在HbA1c

达标的T2D患者中，持续的血糖波动会导致染色质修饰酶DNMT3b和SIRT1下调，以及随后的表观遗传变化，即DNA甲基化减少和H3乙酰化增加。这种表观遗传标记有利于开放染色质，导致p66Shc转录增强、氧化应激和持续的血管功能障碍。血糖变异性维持了表观遗传驱动的转录记忆，可能促进糖尿病血管并发症的进展血糖波动风险伴随着低血糖而增加；同样低血糖在高血糖变异性患者中风险增加血糖波动在糖尿病血管并发症的作用是通过非酶糖化、氧化应激、慢性低炎症、内皮功能障碍、血管重塑、血管生成障碍、血细胞（血小板和白细胞）活化、高凝状态和肾纤维化来实现的。其中一些异常会因低血糖而加剧，高GV患者的低血糖风险更高。血糖波动会导致β细胞功能障碍，进一步增加GV并形成恶性循环。糖尿病并发症发病机制中与血糖变异性相关的生化和病理生理异常GV块中虚线表明高血糖波动氧化应激慢性低度炎症非酶糖化糖尿病并发症血小板激活内皮功能障碍高凝状态血管生成受损血管重塑Β细胞功能障碍低血糖血糖波动血糖波动“转录记忆”DNA去甲基化增加H3乙酰化DNA去甲基化增加H3乙酰化开放染色质开放染色质P66shc转录P66shc转录持续性血管功能障碍

TIR可独立预测糖尿病微血管并发症的发生贾伟平教授领衔的中国首个TIR与糖尿病并发症研究：上海交通大学附属第六人民医院对2005年1月-2012年2月内分泌代谢科的3,262例住院2型糖尿病患者进行探索。所有患者在保持原先治疗方案的基础上接受连续3天的CGM，期间遵循标准饮食管理，3天后计算TIRBeckRW,etal.DiabetesCare.2019Mar;42(3):400-405.LuJ,etal.DiabetesCare.2018Nov;41(11):2370-2376.JaredGFriedman,etal.EndocrConnect.2023Jun26;12(7):e230085.美国Jaeb健康研究中心Beck教授利用DCCT数据中7点血糖检测值（每3个月1次）来计算TIR，并分析其与并发症之间的关系。结果显示，当TIR<50%时，其与糖尿病血管并发症之间强相关；TIR每降低10%，视网膜病变风险增加64%，微量白蛋白尿风险增加40%

TIRTIR越低，糖尿病患者

微量白蛋白尿、视网膜病变发生率越高TIR与糖尿病患者视网膜病变严重程度呈显著负相关18.0%16.0%14.0%12.0%10.0%8.0%6.0%4.0%2.0%0.0%发生率轻度NPDR中度NPDR威胁视力的DR12.1%12.2%11.1%8.1%10.0%6.4%3.9%3.9%9.7%8.2%6.3%3.5%Q1（≤51%）Q2（51-71%）Q3（71-86%）Q4（>86%）Pfortrend<0.001Pfortrend<0.001Pfortrend<0.001TIR（TimeInRange）：血糖在目标范围（3.9-10mmol/L）的时间，更好地反映短期血糖变异程度，可以更全面地反映血糖控制情况DR，糖尿病视网膜病变；NPDR，中度非增殖性糖尿病视网膜病变TIR控制不佳与CVD及危重症患者死亡风险也密切相关LuJ,etal.DiabetesTechnolTher.2020Feb;22(2):72-78.异常CIMT的发生率随着TIR的增加而逐渐降低(P<0.001)在控制传统CVD风险因素的完全调整模型中，TIR每增加10%，CIMT异常风险降低6.4%TIR对2215例2型糖尿病患者的资料进行横断面分析。用CGM测定3.9-10.0mmol/L的TIR。CIMT采用高分辨率b超测量，CIMT异常定义为CIMT平均值1.0mm。Logistic回归模型用于检验TIR与CIMT的独立相关性TIR越低，糖尿病患者的颈动脉内-中膜厚度异常发生率越高一项回顾性研究纳入9028例在多个中心使用相同静脉注射胰岛素方案的危重患者，其中53.2%为糖尿病患者，以入院前3个月或入院后1个月记录的最高1c值作为患者既往血糖控制值。对30天死亡率进行分层回归分析非糖尿病患者既往血糖控制良好的糖尿病患者既往血糖控制不佳的糖尿病患者基线HbA1c≤6.5%基线HbA1c＞6.5%非糖尿病患者的中位TIR为84.1%，糖尿病患者为64.5%糖尿病危重患者中，TIR>80%的死亡率显著降低（OR0.69，P=0.001）TIR>80%vsTIR≤80%OR0.50,P<0.001TIR>80%vsTIR≤80%OR0.52,P<0.001TIR>80%vsTIR≤80%OR0.86,P=0.40TIR越低，

糖尿病危重症患者死亡风险越大

多维血糖失衡相互触发或协同，共同决定糖尿病并发症进展AntonioCeriello,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2022Jan;10(1)：75-84.AntonioCeriello,etal.DiabetesCare.2009Nov;32Suppl2(Suppl2):S232-6.PaulS,etal.JDiabetesComplications.2020Aug;34(8):107613.Indeed,preliminaryevidencesuggeststhattheseglycaemicimbalancesmighteithertriggeroneanotherorsynergisetoamplifypathologicalcascadesdeterminingthedevelopmentofdiabetescomplications,albeitmorestudiesarewarrantedtodeterminetheinteractionamongtheseoccurences.慢性高血糖、急性高血糖(餐后高血糖)、葡萄糖变异性、低血糖，这些血糖失衡可能相互触发或协同作用，放大决定糖尿病并发症进展的级联反应GSSG（氧化）多元醇通路生长因子↑葡萄糖微血管和大血管并发症AGE通路PKC通路己糖胺通路高血糖↑氧化应激细胞因子GSH（减少）↑葡萄糖↑葡萄糖↑葡萄糖醛糖还原酶渗透压细胞损伤UDPN-乙酰氨基葡萄糖↑山梨醇山梨醇脱氢酶果糖蛋白质的氨基Amadori产物（AGE）与RAGE相互作用激活PKC通路细胞骨架蛋白磷酸化基底膜增厚6-磷酸果糖与转录因子-β相互作用OGT（O-连接修饰）蛋白-O-GIcNAc↑氧化应激↑氧化应激慢性高血糖会通过多条途径引发持续的氧化还原失衡，最终促进糖尿病并发症的发展餐后高血糖、血糖变异性、低血糖和低血糖后高血糖会激活相同的途径和机制，放大并发症的级联反应活性氧的持久产生、表观遗传变化的诱发以及慢性促炎状态的发展可能代表了慢性高血糖、急性高血糖（餐后高血糖）、血糖变异性、低血糖，以及这些情况产生的潜在遗留影响

↓GSH↑PG↑DAG↓NAD+NAD+NADH↓NADPHNADP↑ADMA↑ET1↑PKC↑DAGGFATeNOSNF-ĸB升维思考，四维稳糖——应聚焦血糖稳态“四维指标”管理生物化学与分子生物学第9版DerekLeRoith,etal.DiabetesObesMetab.2003Sep;5(5):285-94.MaryCourtneyMoore,etal.AdvancesinNutrition.2012;3(3):286-294.JeeHeeYoo,etal.DiabetesMetabJ.2020Dec;44(6):828-839.注：评估血糖稳态应基于包括长期、中期和短期指标在内的最新扩展指标。周围高血糖，AmbientHyperglycaemia周围高血糖，对周围高血糖的评估不应局限于每季度测量HbA1c，而应包括中期指标，如TIR、TAR和GMI，这些指标整合了数天或数周的慢性葡萄糖暴露；TIR，葡萄糖在目标范围内[70-180mg/dL(3.9-10.0mmol/L)]的时间；TAR，葡萄糖高于目标范围[>180mg/dL]的时间；TBR，葡萄糖低于目标范围[<70或<54mg/dL(<3.9或<3.0mmol/L)]的时间；GMI，血糖管理指标，来源于CGM测量的平均血糖浓度，GMI(%)=3.31+0.02392*[平均血糖(mg/dL)]；%CV，血糖变异系数；PPG，餐后血糖PPG<180mg/dL持续高血糖长期指标：HbA1c<7%中和/或长期：TIR>70%；餐后血糖血糖变异性低血糖短期：%CV<36%中期：一段时间内平均%CVTBR<70mg/dL（3.89mmol/L）或TBR<54mg/dL（3.0mmol/L）3.DerekLeRoith,etal.DiabetesObesMetab.2003Sep;5(5):285-94.4.LMonnier,etal.DiabetesMetab.2020Jun16;S1262-3636(20)30092-6.T2DM复杂机制的共同特征：血糖失稳态健康人的血糖水平（mg/dL）时间5004003002001000810Noon2468246810Mid临床指标四维指标血糖稳态管理是糖尿病控糖治疗一直以来的目标，但知易行难1.LMonnier,etal.DiabetesMetab.2021Mar;47(2):101173.;2.2020ADA.DavidJ.Herrick,etal.DiabetesCare2020;43(Suppl.1):S1–S212;3.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409.一篇综述引用2020年ADA指南并总结道：Indeed,theobjectivesofanytherapeuticapproacharetomaintainthesecomponentswithinthresholdsideallyselectedfortheindividualpatient.

任何治疗方法的目标都是将血糖稳态“四维指标”维持在为患者个体化理想的阈值之内。1,2T2DM的治疗策略应该是综合性的对于新诊断、年轻、无严重并发症或合并症的T2DM患者，建议及早严格控制血糖，以降低糖尿病并发症的发生风险。T2DM非空腹血糖（包括PPG）控制目标应＜10mmol/LTIR应纳入血糖控制目标（B）；T1DM及T2DM患者的TIR控制目标为>70%，但应高度个体化，同时关注低血糖以及血糖波动低血糖可导致不适甚至生命危险，也是血糖达标的主要障碍，应该引起特别注意2020年《中国2型糖尿病防治指南》强调：从稳态角度出发，如何更好地实现多维血糖管理？21升级思考：从稳态角度优化T2DM多维血糖管理创新机制：多格列艾汀启动三循环协同，重塑血糖稳态3坚实循证：多格列艾汀改善靶器官作用，助力四维达标稳态调节回路血糖稳态的维持依赖于机体稳态器官间的系统性调节MayaEKotas,etal.Cell.2015;160(5)816-827.不同器官在血糖调控作用层次和角色不同：控制器和调节器肠道启动餐后调节后，葡萄糖循环水平的变化影响外周器官和神经系统的反应此外，GLP-1等肠道激素通过循环直接作用于靶组织等来发挥作用控制器（胰岛α细胞和β细胞）监测调节的生理变量与其设定点的偏差，并生成信号（胰岛素或胰高血糖素），以增加或减少血糖调控器官或组织产生的流量胰岛素作用于骨骼肌、脂肪组织和肝脏（Plant），增加肌肉和脂肪中的葡萄糖摄取和利用（流出），并抑制肝脏中的糖异生（流入），从而降低血浆葡萄糖水平稳态的动态平衡过程“肝-胰-肠”三循环相互影响、相互协作，共同维持血糖稳态MatschinskyFM.TrendsPharmacolSci.2013;34(2):90-9.PiaVRöder,etal.ExpMolMed.2016Mar11;48(3):e219.李小英.中华糖尿病杂志.2019;11(7):500-502.肠-胰JDiabetesInvestig.2010Apr22;1(1-2)8-23；MichaelJTheodorakis.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2006Mar;290(3)E550-9.EurJClinInvest.2023Apr;53(4)e13934；AbdelfattahElOuaamari.CellRep2013;3401–410；NatRevEndocrinol.2023Jun;19(6)321-335；肝肠轴JClinMed.2020Aug14;9(8)2648葡萄糖可以强效刺激肠道K细胞和L细胞分泌葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和GLP‐1，机体通过GIP和GLP‐1进一步生理性调节胰岛素分泌在胰岛功能的下降和胰岛素抵抗的不断发展过程中，糖尿病患者肌肉和肝脏的葡萄糖摄取能力下降，糖原的生成能力不断受损，餐后血糖升高而机体储糖和供糖能力下降肝脏将初级胆汁酸和抗菌分子分泌到胆道中，有助于维持肠道生态平衡（同时抑制肠道细菌过度生长）。肠道产物通过门静脉转移到肝脏，并影响肝功能GK是适时调动“肝-胰-肠”三循环作用的“开关”GK同时存在于肝脏、胰腺及肠道，

是细胞内葡萄糖代谢第一个关键酶，被称为细胞内糖代谢“开关”生物化学与分子生物学第9版；李小英.葡萄糖激酶在葡萄糖稳态中的核心作用[J].中华糖尿病杂志,2019,11(7)：500-502;PiaVRöder,etal.ExpMolMed.2016Mar11;48(3):e219；KonstantinosAToulis,etal.Drugs.2020Apr;80(5):467-475；FranzMMatschinsky.NatRevDrugDiscov.2009May;8(5):399-416;周爱儒等.生物化学.人民卫生出版社(第6版）葡萄糖激酶（GK）作为重要的葡萄糖传感器，是人体血糖稳态调控系统的核心元件

GK感知胰腺、肝脏、肠道血糖浓度变化，

开启调糖机制，维持血糖稳态血糖调控核心器官的GK能够感知葡萄糖浓度变化，将葡萄糖信号转换为各器官的协同响应，启动三大核心调糖器官的“自主调节”，开启降糖或升糖机制，维持血糖稳态肝脏细胞感知浓度变化启动分泌GLP‑1促进胰岛素分泌葡萄糖浓度≈5.5mM肠道L细胞GK被激活启动胰岛素分泌葡萄糖浓度>5mM胰腺β细胞GK被激活葡萄糖浓度>10mM启动肝糖原合成抑制肝糖原分解肝脏细胞GK与GK调控蛋白解离高低4mM5mM10mM葡萄糖浓度水平5.5mMGKGKGKGK⃰胰岛素可直接抑制胰高糖素分泌，除了受胰岛素直接影响外，GK也参与胰高糖素分泌的调节，即血糖浓度<4mM时，胰岛α细胞的GK活性迅速下降，对胰高糖素的抑制作用减弱，启动胰高糖素释放机制MatschinskyFM,etal.2019Mar6;10:148.陈力.药学进展.2016;40(3):161-7.《多格列艾汀临床应用专家指导意见》专家组.多格列艾汀临床应用专家指导意见[J].中华糖尿病杂志.2023;15(8):703-706GKGKGK葡萄糖浓度<4mMα细胞胰高糖素释放增加β细胞调控的胰岛素分泌维持在基础水平GK活性迅速下降，对葡萄糖亲和力降低肝脏内肝糖原分解转化成葡萄糖增加早相胰岛素作用于肝脏细胞激活肝脏细胞做后续调糖准备降糖升糖葡萄糖激酶激活剂（GKA）——多格列艾汀

修复调定点，启动“肝-胰-肠”三循环协同作用，重塑血糖稳态HadiAl-Hasani,etal.MolInterv.2003Oct;3(7):367-70；.FranzMMatschinsky.NatRevDrugDiscov.2009May;8(5):399-416.多格列艾汀是异位变构葡萄糖激酶(GK)全激活剂：作用于胰岛、肝脏以及肠道内分泌细胞等葡萄糖储存与输出器官中的GK靶点改善T2DM患者受损的GK功能，增加机体对血糖变化的感知能力，改善受损的葡萄糖刺激的胰岛素和GLP‑1分泌能力以及肝糖原合成，重塑T2DM患者血糖稳态GKGK血糖稳态GK多格列艾汀胰岛素分泌葡萄糖敏感性GLP-1分泌肝糖原合成GK不同于既往任何口服降糖药，多格列艾汀全新机制，一靶三循环ChengHetal.AdvDrugDelivRev.2019Jan15;139:3-15;HadiAl-Hasani,etal.MolInterv.2003Oct;3(7):367-70;FranzMMatschinsky.NatRevDrugDiscov.2009May;8(5):399-416;KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068–83胰腺胃肠道肝脏肌肉组织脂肪组织大脑肾脏二甲双胍

TZDs

α-糖苷酶抑制剂

磺脲类

格列奈类

DPP-4抑制剂

GLP-1受体激动剂

胰岛素

SGLT-2抑制剂

多格列艾汀

不同种类的降糖药物作用于不同的靶器官，多格列艾汀同时作用于胰岛、肝脏、肠道的GK靶点，重塑血糖稳态31升级思考：从稳态角度优化T2DM多维血糖管理创新机制：多格列艾汀启动三循环协同，重塑血糖稳态2坚实循证：多格列艾汀改善靶器官作用，助力四维达标胰岛素免疫阳性细胞数（%）*Pvs.对照组<0.01；#Pvs.糖尿病组<0.01；$Pvs.多格列艾汀低剂量组<0.01各组胰岛素免疫阳性细胞数75%正常值**#*#$多格列艾汀组vs.糖尿病或对照组P<0.01GLP-1组化切片（小肠）多格列艾汀组vs糖尿病组P<0.01用抗GK抗体染色的肝脏组织切片（x200）对照组糖尿病低剂量组高剂量组多格列艾汀显著增加糖尿病大鼠肠道GLP-1分泌多格列艾汀提高糖尿病大鼠肝脏GK表达至正常值80%多格列艾汀提升糖尿病大鼠β细胞数量至75%正常值多格列艾汀显著提升胰岛素阳性细胞数量，

提升肝脏GK表达、促进GLP-1分泌WangP,etal.JDiabetesRes,2017,2017:5812607.DOI:10.1155/2017/5812607.2021ADAposter117-LBA：对照组（n=6）；B：2型糖尿病模型组（n=6）；C：多格列艾汀10mg/kg治疗组（n=6，治疗1个月）低剂量(多格列艾汀10mg/kg)，高剂量(多格列艾汀30mg/kg)在由高脂饮食和链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型研究中，24只大鼠分为对照组（n=6）、糖尿病组（n=6）、低剂量组（n=6；T2DM大鼠，10mg/kg多格列艾汀治疗）和高剂量组（n=6，T2DM大鼠，30mg/kg多格列艾汀治疗）四组，共治疗28天在由高脂/高糖饮食和链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型研究中，30只大鼠分为对照组（n=6）、糖尿病组（n=6）、多格列艾汀组（n=6，多格列艾汀10mg/kg）等，共治疗1个月低剂量(多格列艾汀10mg/kg)，高剂量(多格列艾汀30mg/kg)

多格列艾汀有效改善T2DM患者的胰岛素早相分泌功能DLZhu,Y.Zhang,LChenetalADA75thScientificSession,June5-9,2015,Boston针对T2DM人群开展Ib期多次给药剂量递增研究，共纳入53例患者，使用多格列艾汀（25、50、100mg，BID）或安慰剂治疗7天。T2DM患者接受多格列艾汀治疗7天后，胰岛素早相分泌得以改善，分泌时相前移胰岛素（ug/L）安慰剂25mgBID100mgBID胰岛素（ug/L）50mgBID时间（小时）时间（小时）进食进食进食进食1期临床试验HMM0102：多格列艾汀治疗7天后，胰岛素分泌时相左移，提示其改善胰岛对血糖变化的敏感性注：T2DM，2型糖尿病；BID，一天两次

多格列艾汀可改善高脂饮食诱导的糖尿病小鼠GSIS功能缺陷2023ADAePoster297-LBHFD，高脂饮食；ND，正常饮食一项动物实验，通过5~7个月的HFD诱导糖尿病小鼠模型，给予口服多格列艾汀或安慰剂治疗19天（30mg/kg治疗8天，15mg/kg治疗11天）。之后停药，一组小鼠继续HFD，而另一组小鼠改为正常饮食。在停药之后的不同时间点分离胰岛，收集血清和肝脏标本。评估胰岛对动态葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应（GSIS）。与正常小鼠相比，HFD诱导的糖尿病小鼠（安慰剂治疗）胰岛GSIS受损，最大胰岛素分泌降低约40%接受多格列艾汀治疗的糖尿病小鼠在停药后第10、18和38天，GSIS可改善至正常胰岛水平HFD-对照组（n=5）多格列艾汀-10/18/38天组合（n=11）多格列艾汀-45天（n=4）灌注时间（min）胰岛素分泌（ng/120胰岛/min）葡萄糖浓度爬坡（0-25mM）灌注时间（min）胰岛素分泌（ng/120胰岛/min）葡萄糖浓度爬坡（0-25mM）灌注时间（min）胰岛素分泌（ng/120胰岛/min）葡萄糖浓度爬坡（0-25mM）

胰岛灌注试验证实，多格列艾汀治疗30天可完全恢复胰岛功能(GSIS)多格列艾汀暴露4h后分离胰岛并培养过夜，暴露24小时后进行灌注多格列艾汀可增加肝脏GK基因表达，改善肝糖原代谢HFD诱导的糖尿病小鼠GK基因表达降低，肝糖原代谢受损，而多格列艾汀可增加GK基因表达，恢复肝脏对胰岛素的敏感性，改善肝糖原代谢。2023ADAePoster297-LB肝脏特异性糖原合成酶2（GYS2）葡萄糖激酶（GK）尿苷酰二磷酸葡萄糖焦磷化酶2（UGP2）糖原磷酸化酶L（PYGL）HFD，高脂饮食；ND，正常饮食；gapdh，qPCR中的内参基因多格列艾汀可增加GK基因表达，改善肝糖原代谢肝糖原多格列艾汀单药或联合二甲双胍治疗24周，改善HOMA2-β中华医学会糖尿病学分会2022年6月发布《2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识》:除了降糖作用外，动物实验还显示多格列艾汀可以显著提升胰岛素阳性细胞数量，修复胰岛β细胞功能2项注册3期试验显示，对于初治T2DM患者或二甲双胍足量稳定治疗仍血糖控制不佳的T2DM患者，多格列艾汀可显著改善新的稳态模型评估胰岛β细胞功能指数（HOMA2‑β）SEED多格列艾汀治疗24周，HOMA2-β*较安慰剂组显著增加3.28多格列艾汀安慰剂HOMA2-𝛽较基线变化组间差异：3.28(95%CI0.44,6.11)注：*HOMA2-𝛽，稳态模型评估（HOMA）中用于评价胰岛β细胞功能的指标DAWN二甲双胍控制不佳联合多格列艾汀治疗24周，HOMA2-β*较安慰剂组显著增加2.43HOMA2-𝛽较基线变化组间差异：

2.43(95%CI0.59,4.26)马建华,等.中华糖尿病杂志.2022;14(6):533-43；DalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-73；WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-81.

多格列艾汀单药或联合二甲双胍，显著降低HbA1cDalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-973；WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-981注：*vs基线，差异具有统计学意义；T2DM，2型糖尿病；BID，每天两次组间差异：-0.57

P＜0.001HbA1c

较基线的变化（%）*组间差异：-0.66P＜0.0001HbA1c

较基线的变化（%）*DAWN：多格列艾汀联合二甲双胍治疗24周，HbA1c较基线显著降低1.02%SEED：多格列艾汀单药治疗24周，HbA1c较基线显著降低1.07%一项多中心、随机、双盲安慰剂对照的III期研究，纳入463例新诊断T2DM患者，按2:1的比例随机分配至多格列艾汀75mgBID单药治疗组或安慰剂组，接受24周随机双盲治疗，随后所有患者接受多格列艾汀75mgBID为期28周开放标签治疗一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，纳入767例二甲双胍单药治疗控制不佳的T2DM患者，以1:1比例随机接受75mgBID多格列艾汀+二甲双胍或安慰剂+二甲双胍治疗24周，随后所有受试者均接受75mgBID多格列艾汀及1500mg二甲双胍治疗安慰剂+二甲双胍多格列艾汀+二甲双胍

DAWN：多格列艾汀联合治疗24周，显著降低2h-PPG5.45mmol/LSEED：多格列艾汀单药治疗24周，2h-PPG较基线显著降低2.83mmol/L多格列艾汀单药或联合二甲双胍，显著降低餐后血糖WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-981;ZhuD,etal.LancetDiabetesEndocrinol2018,6(8):627-636注：2h-PPG，餐后2小时血糖；*vs基线，差异具有统计学意义2h-PPG较基线变化(mmol/L)组间差异：-2.48mmol/LP<0.0001安慰剂+二甲双胍多格列艾汀+二甲双胍*2h-PPG较基线变化（mmol/L）*组间差异：-2.33mmol/LP＜0.001

Jiao'eZeng，etal.DiabetesObesMetab.2023Jun29.doi:10.1111/dom.15179.DREAM研究中有16例受试者在SEED研究期间接受多格列艾汀单药治疗，且采用CGM监测动态血糖结果显示，在SEED阶段单药治疗46周期间，多格列艾汀显著改善24小时血糖波动，并提升葡萄糖目标范围内时间（TIR）至83.7%单药治疗显著改善24小时血糖波动单药治疗显著改善TIR基线20周46周MBG，平均血糖；TIR，葡萄糖目标范围内时间ETD(95%CI)：23.8（7.3,40.2）P=0.0084ETD(95%CI)：11.7（-10.8,34.2）P=0.2828多格列艾汀显著改善血糖波动，提升TIR注：*有临床意义的低血糖（<3.0mmol/L）；两组的不良事件的类型和程度无统计学差异；严重低血糖被定义为严重的认知障碍，需要他人帮助恢复多格列艾汀耐受性良好，低血糖发生率低SEED：单药治疗24周低血糖*发生率仅0.3%无严重低血糖事件发生DAWN：联合二甲双胍治疗24周低血糖*发生率仅无严重低血糖事件发生DalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-973；WenyingYang,etal.NatMed.2022May