高三化学高考备考一轮复习2022诺贝尔化学讲高考考点-点击化学和正交化学讲义

北京时间10月5日17时45分许，2022年诺贝尔化学奖获得者名单

在瑞典首都斯德哥尔摩揭晓。据诺贝尔奖官网消息，瑞典皇家科学院宣

布，将2022年诺贝尔化学奖授予美国化学家卡罗琳•贝尔托西

(CarolynR.Bertozzi)、丹麦化学家摩顿•梅尔达尔(MortenMeldal)

和美国化学家卡尔•巴里•夏普莱斯(K.BarrySharpless),以表彰他

们在点击化学和生物正交化学研究方面的贡献。

THENOBELPRIZE

INCHEMISTRY2022

CarolynR.MortenK.Barry

BertozziMeldalSharpless

瑞典皇家科学院公布三位诺贝尔化学奖获奖者名单(图片来源：诺贝尔奖官网)

点击化学：用分子拼乐高

"点击化学"是个啥？"生物正交化学”又是在说什么？不必被陌生的

词汇吓到，其实它们都是巧妙又实用的技术一一就像拼乐高那样简单。

把"clickchemistry"翻译成点击化学有点不好理解，Click其实描述的是那种把

塑料积木或者插扣插到一起的感觉。简单说，点击化学就像是用分子来拼乐

高：利用这种技术，可以像拼插积木那样简单高效地把小分子模块组合到一

起，合成出人们所需要的化学分子。为了让普通的分子变成“可拼插积木"，

研究者需要事先改造其化学结构，加入容易发生反应的“拼接插头"。

点击化学(ClickChemistry)是由美国诺贝尔化学奖获得者、史格堡研究院

(Skaggsinstitute)化学生物研究所的研究员贝瑞・夏普利斯(K.BarrySharpless)

提出的一类反应。

这类反应一般是高产率，应用范围广，生成单一的不用色谱柱分离的副产物，反

应具有立体选择性，易于操作，反应溶剂易于除去。

化学家们终于看到了希望，从此以后，不用精心设计繁杂的合成路线，而是用一

种貌似拼搭乐高积木的方法，就可以得到自己的理想分子。

比较有名的点击化学反应是由夏普莱斯、梅尔达尔分别独立开发出CuAAC点击反应(一

价铜离子催化的Huisgen叠氮化物-快烧环加成反应)来看CuAAC反应的机理：

CuAAC:

Ri-----电

Azide-FunctionaizedTerminalAlkyneReducingAgent

Moleculeand^rStabilizingLigands

1,4-Disubstituted123-Triazole

即CuAAC点击反应是一个经典的叠氮化物作为1,3偶极的环加成反应。

其中，一价铜离子作为催化剂，相当于是连接两种分子的重要枢纽，起到很好的“点击

链接”作用，好比用鼠标点击了下合成按钮一般。

三嚏

“咔哒”

因此，特别提醒：叠氮化物、环加成反应及其机理，可能成为各类化学考试的重

要考点！

比较有名的点击化学反应是由夏普莱斯、梅尔达尔分别独立开发出CuAAC点击反

应（一价铜离子催化的Huisgen叠氮化物-快燃环加成反应）。

来看一个合成实例:

Ph

Cu(turnings)ca.1g

H2O/f-BuOH,2:1.50ml

OHn

rt,24hrs

10mmol20mmol

3.7g,95%

isolatedbyfiltration

asa也晒申财街单

这里简单分析下，CuAAC点击反应是一个经典的叠氮化物作为1,3偶极的环加成

反应（化竞同学不会感到陌生，没学过竞赛的同学可以用DA反应理解）。

R

简单来说，一价铜离子作为催化剂，相当于是连接两种分子的重要枢纽，起到很

好的“点击链接”作用，好比用鼠标点击了下合成按钮一般。

类似地，很多环加成反应也是点击反应（化竞同学自行思考下机理吧）。

(1)D-A反应

双烯+亲双烯体

（2）降冰片烯环加成反应（硝酮作为1,3-偶极的环加成）

（3）异鼠的环加成反应（［4+1］环加成反应）

化学好简单

目前，点击化学的概念对化学合成领域有很大的贡献，在药物开发和分子生物学

的诸多领域中，它已经成为目前最为有用和吸引人的合成理念之一。

2021年浙江省高考化学试题

31.某课题组研制了一种具有较高玻璃化转变温度的聚合物P，合成路线如下:

P

NaN3=-R.

己知：R1—Br--------N3—

Cui

请回答：

(1)化合物A的结构简式是_______；化合物E的结构简式是________

(2)下列说法不手砚的是。

A.化合物B分子中所有的碳原子共平面

B.化合物D的分子式为CnHi2N6O4

七,C3H3化学

C.化合物D和F发生缩聚反应生成P

ClickChemistry因其条件温和、选择性高而被广泛应用于制药和

生物技术行业的生物偶联、生物标记和材料科学。点击化学反应可

分为三类：

（1）Cu（I）-催化的叠氮-快点击化学反应（CuAAQ;

（2）应变促进的叠氮-快点击化学反应（SPAAC）,它是生物相容的。

（3）四嗪和烯煌（反式环辛烯）之间的连接。这种高速反应也不含

铜，是体内细胞标记的理想选择。

BroadPharm提供500多种具有广泛官能团的高纯度点击化学工

具（试剂或试剂盒）:叠氮化物、快烧、DBCO、TCO、四嗪、BCN……

1.BCN

BCN试剂是一类含有高活性BCN（双环［6.1.0］壬焕）基团的点击

化学试剂（图1）,BCN试剂可以通过无铜点击化学与叠氮化物标

记的分子或生物分子反应。它可以在水性缓冲液或有机溶剂中运行,

具体取决于底物分子的特性。带有PEG臂的试剂会增加化合物的亲

水性。BCN试剂已广泛应用于生物偶联、标记和化学生物学。

endo-BCN-PNP-carbonateendo-BCN-PEG2-NHSester

endo-BCN-PEG2*alcoholendo-BCN-PEG4-amine

2.焕煌

焕试剂可以通过铜催化的叠氮化物-焕煌点击化学与含叠氮化物的

化合物或生物分子反应，以产生稳定的三嘤键。

o

PropargyI-PEG1-NHSesterPropargyl-PEG3-NHJ

芳。）〜。~NH2/飞〜°H

Propargyl-PEG2-aminePropargyl>PEG2>alcoholPro

3.叠氮化物

叠氮化物点击化学是一种非常流行的化学，由于其条件温和、速度

快和生物相容性好，被广泛应用于制药和生物技术领域。

第一代叠氮点击化学是通过叠氮（N3）与焕煌（如焕丙基）在铜催

化剂存在下反应形成稳定的三哩键而实现的。

第二代叠氮化物点击化学通过叠氮化物分子与结构受限的焕煌（如

DBCO（二苯并环辛焕）或BCN（双环［6.1.0］壬焕）轴承分子的

反应）无需使用铜。

叠氮化物官能团的吸引力在于其在大多数条件下的高选择性和稳定

性。当由于稳定性有限而必须使用其他共辗官能团时，或者需要仔

细控制变量如pH值）以确保高产率反应时，这些特性尤其有用。

oo

N3/〜

ob

AzidoaceticacidNHSesterAzido-PEG1-NHSester

Azido-PEG7-azide

4.DBCO

DBCO试剂是一类点击化学标记试剂，含有非常活泼的DBCO

（（二苯并环辛焕）基团，DBCO试剂可以通过无铜点击化学与叠

氮化物标记的分子或生物分子反应。该反应可以在水性缓冲液或有

机溶剂中进行溶剂取决于底物分子的性质。带有PEG臂的试剂会增

加化合物的亲水性。DBCO试剂已广泛应用于生物偶联、标记和化

学生物学。

NH2

5.TCO

TCO点击化学是第三代点击化学，由于其速度快和生物相容性好，

广泛用于标记和生物偶联。它是TCO（反式环辛烯）试剂和四嗪

部分在逆电子需求狄尔斯阿尔德（IEDDA）反应中的反应，然后是

逆向DA反应以消除氮气。

O

TCO-NHSester

H

TCO-aminehydrochlorideTCO-PEG4-biotin

6.四嗪

四嗪试剂是一类含有反应性四嗪基团的点击化学标记试剂，四嗪试

剂与TCO（反式环辛烯）在逆电子需求DielsAlder反应和逆

DielsAlder反应中具有高反应性以消除氮气。这是在标记活细胞、

分子成像和其他生物偶联应用中以低浓度进行生物偶联的非常快速

的反应。

Methyltetrazine-PEG4'maleimide

7.点击反应配体

铜(Cu(D)催化的叠氮化物-焕点击化学反应(CuAAC)的效率在

很大程度上取决于铜离子Cu(+I)的存在。铜(I)离子容易被氧化

和歧化，对活细胞也有细胞毒作用。带有叔胺和三嗪的配体可以稳

定Cu(I)并加速反应。由于双正交性、低细胞毒性和反应速率，这

些配体进一步扩展了CuAAC在化学生物学中的应用。

正交化学

当然啦，最早一批惦记着点击化学的就是这次一同获得诺奖的贝尔托西。这位女

士最大的贡献就是开创了正交化学。

什么是正交化学？这是第二个问题。说白了，正交化学就是发生在生物体内的化

学反应，但是和正常的生物化学反应井水不犯河水，基本上没什么影响。这种你

走你的阳关道，我走我的独木桥的模式，套用数学上的术语就是"正交"。这个

数学名词往化学里一掺和，我们普通人就晕了呗。

过去贝尔托西一直在研究糖类，要知道，糖类也可以构成非常复杂的结构。她在

研究一种聚糖如何引起免疫细胞吸引到淋巴结的时候遇到了困难，她缺乏对糖类

示踪和定位的工具。

过去，我们用同位素标记，可以追踪蛋白质和核酸的位置。就是把蛋白质或者是

核酸里的某些原子替换成带放射性的同位素原子。这样只要测一次放射性，就知

道这些原子在哪里，就可以追踪定位了。

但是，这种实验是有风险的，毕竟放射性可不是闹着玩儿的，而且对实验室也有

很高的要求，所以实用性不好。如果要追踪某个具体的蛋白，对不起那更是做不

到，同位素标记是滚扫一大片。

第二代跟踪技术就是利用荧光蛋白，这就是2008年诺奖的研究内容了。这种方

法的好处是可以精确到某种蛋白质，所以就成了主流的办法了。蛋白质都是有自

己的功能的，你倒好，把这个蛋白改成荧光蛋白了，改动太大，会影响到生物体

内原本的正常功能，这就会对实验结果造成影响。

那好啊，是不是可以把示踪的目标再选小一点，也就是缩小到分子级别，这种技

术就是所谓的"单分子荧光成像