中枢神经系统变性疾病

中枢神经系统变性疾病

上海华山医院神经科王坚定义

变性：细胞新陈代谢障碍引起 的功能和形态改变。中枢神经系统变性： 脑和脊髓的上述改变CNS变性病分类（Bobowick）

进行性痴呆（皮质）运动障碍（锥体外系）共济失调（小脑）

肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害）

视力障碍神经性耳聋上述变性病的共同点（临床）

起病隐匿，慢性病程，渐进性加重。

起病时常为单侧，不对称，随着病情进展，

演变为双侧较对称的损害。

可有家族史。疾病晚期，病损的系统选择性可丧失。上述变性病的共同点（病理）

神经细胞萎缩或消失

胶质细胞反应星性胶质细胞增生肥大小胶质细胞增生

无炎性细胞神经系统变性疾病中各疾病间的关系多系统萎缩和多系统变性的区别多系统萎缩（MultipleSystemAtrophy）

原发性直立性低血压（Shy-DragerSyndrome）

纹状体黑质变性（StriatonigralDegeneration）

橄榄-桥脑-小脑萎缩（OPCA）多系统变性（MultipleSystemDegeneration）

多个系统损害的变性病的统称CNS变性病运动障碍（锥体外系）进行性痴呆（皮质）共济失调（小脑）

肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害）

视力障碍神经性耳聋帕金森病PD诊断标准•动作迟缓。且至少符合下列一项：肌强直，静止性震颤，姿位障碍。•须除外：反复中风、脑外伤、脑炎、眼球运动障碍、应用精神抑制药物、病情持续缓解、1个以上家属患病、发病3年后仍然是严格的单侧受累、小脑征、早期即有严重的自主神经受累、早期即有痴呆、锥体束征阳性、CT见脑瘤或脑积水、大剂量多巴制剂无效。•支持性依据：单侧起病、静止性震颤、逐渐进展、发病后多有持续性的不对称性受累、对多巴制剂的疗效很好、严重的左旋多巴导致的异动症。PD的鉴别诊断•

特发性震颤•

进行性核上性麻痹•

弥漫性Lewy小体痴呆•

Shy-Drager综合征•

皮质基底节变性

进行性核上性麻痹原发性帕金森病临床表现对称性对称起病不对称步态障碍病程早期即出现病程早期极少出现跌倒病程早期即出现病程较晚阶段才出现姿位反射早期出现损害正常躯干姿位呈伸展位行走时呈屈曲位行走时摆臂动作可有病程早期行走时即无面容惊恐面容面部表情减少眨眼3-5次/分钟10-14次/分钟静止性震颤不常见常见肌张力障碍和强直的部位更多出现在躯干更多出现在肢体手部变形无有特征性的手部变形对左旋多巴的反应无或差好左旋多巴诱导的异动症极少经常“剂末”、“开关”现象不常见常见PD的鉴别诊断•Shy-Drager综合征：除帕金森症候群以外，还包括自主神经功能不全（导致体位性低血压、无汗症、括约肌功能紊乱、阳痿等）、锥体束征或小脑体征。•皮质基底节变性(Cortical-BasalGanglionicDegeneration)是一种非家族性的罕见病，发生于中老年人。在临床上以皮质和基底节的功能均出现障碍为特征。本病在出现帕金森症候群的同时，还伴有与帕金森病不出现的明显失用症（这常能致使单肢废用）、言语障碍（失语、失用或构音障碍）、皮质性感觉缺失、面部的反射性肌阵挛、痴呆。该病的另一临床特点为症状常非常不对称，应用复方多巴制剂常无效。本病临床诊断较为困难。PD的治疗策略肌张力障碍

(Dystonia)

定义:

促动肌和拮抗肌的不协调，导

致的不自主动作和异常姿势。

以前曾经被翻译为：肌张力不全

是仅次于PD的第二大常见的运动障碍肌张力障碍的临床分类（根据受累范围）

局灶性（1/2）多为成人发病

眼睑部

口周部

喉部

颈部

前臂或手部

节段性（1/3） 累及邻近数个部位

全身性（1/6） 多为儿童发病

肌张力障碍的病因分类

原发性

（特发性）

继发性

遗传性：（1/10）

多巴敏感性肌张力障碍(dopa-responsivedystonia)等

代谢性：铜、铁、氨基酸和脂质等代谢异常。

其它: 感染，外伤，肿瘤，血管性，药物中毒等。肌张力障碍的临床特点

慢性病程，症状主要取决于受累的部位

儿童起病者倾向演变为全身性

成人则倾向局灶性

多巴敏感性肌张力障碍

儿童起病：女性多见（6-16岁）

多表现为动作迟缓，有晨轻暮重。

婴儿起病：类似脑瘫表现，痉挛性步态为主， 但说话和智能正常。

成人起病：似PD表现，但小剂量多巴制剂即显

效，且长期应用不出现PD中见到的

副作用（药效衰退和异动症）。

痉挛性斜颈（治疗前）肌张力障碍的治疗(药物治疗)

所有儿童起病的全身型肌张力障碍

值得试用多巴制剂。一旦显效，终身服用。

用法：美多巴或息宁（50/200）½#

Bid-Tid其它各型肌张力障碍

安坦、氯硝基安定、卡马西平、力奥来素、 氟哌啶醇全身型肌张力障碍或躯干型肌张力障碍

鞘内注射力奥来素肌张力障碍的治疗（肉毒毒素）

分型：A、B、C、D、E、F、G机制：选择性作用于神经肌肉接头部位， 抑制乙酰胆碱的释放，致肌肉麻痹。适应证：主要为各种局灶性肌张力障碍。疗效：多数患者可显著缓解，尤其是眼睑痉 挛和颈性肌张力障碍（包括痉挛性 斜颈）。存在问题：远期会复发，但可重复注射。肌张力障碍的治疗（手术治疗）痉挛性斜颈：三联术选择性颈后伸肌切断术 选择性周围神经切断术等难治性全身性肌张力障碍：脑立体定向手术

ThalamotomyPallidotomy

DBS(DeepBrainStimulation)特发性震颤（临床特点）

各年龄组均可起病。病程长，进展缓慢。常有家族史（60％）。震颤为姿位性。累及手、头、声音。

β受体阻滞剂有效，多巴制剂无效。无强直和动作迟缓。饮酒后常能缓解特发性震颤。部分患者可合并PD或转化为PD。特发性震颤（药物治疗）β受体阻滞剂：阻滞外周和中枢的内源性儿茶酚胺。

心得安120mg-240mg/d50-70％患者缓解，缓解幅度为50-60％ 心功能不全、哮喘和房室传导阻滞相对禁忌症

阿尔马尔β受体阻断作用较心得安强5－6倍。 (arotinolol)10mg/#起始5mgBid

若效果不佳，可加至10mgBid

扑痫酮(Primidone)125mg/d,可渐加量至750mg/d

氯氮平，氯硝基安定特发性震颤（外科治疗）

毁损术：丘脑毁损术

深部电刺激（DeepBrainStimulation，DBS）

丘脑深部电刺激

优点：可逆性破坏性小可调节易适应可控制双侧症状/~parkinsondiseaseHuntington舞蹈病特点：常染色体显性遗传多中年隐匿起病，缓慢进展主要临床表现舞蹈样动作 进行性认知障碍

Huntington舞蹈病

第一个被发现的人类动态突变疾病动态突变（DynamicMutation）

一些遗传病的发生可能是由于某些基因的三核苷酸拷贝数大大增加所致，且这种变化随着世代的不断传递而扩大扩增。特点:•临床严重程度与CAG的拷贝数相关

•存在早发现象（Anticipation）已发现的三核苷酸动态突变疾病疾病基因定位重复序列单位正常重复数异常重复数脆性X综合征Xq27.3CCG6－6060－200HD4p16.3CAG9－3436－121SCA16p22－23CAG6－3940－81SCA314q32.1CAG7－4061－84强直性肌营养不良19q13.3CTG3－3735－2000Friedreich共济失调9q13-q21.1GAA7－22200－1186肝豆状核变性（Wilson病）1912Wilson详细描述并命名该病1921Hall通过家系分析提出为常染色体隐性遗传1948Cuming报道本病与铜代谢障碍有关1956Walshe首次应用青霉胺治疗1985致病基因被定位于13q1991致病基因被定位于13q14.31993致病基因被克隆，共有21个外显子。该基因 编码一个P型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。肝豆状核变性（临床表现）神经系统多为首发症状。主要为锥体外系表现。 包括：震颤、少动、强直、肌张力障碍、 姿位异常、步态障碍、言语含糊等精神异常早期人格和情感障碍后期常出现智力下降眼K－F环肾脏血尿、蛋白尿、浮肿等骨骼关节畸形、身材小、甚至病理性骨折等血液急性溶血性贫血、出血倾向等皮肤色素沉着，皮肤黝黑肝豆状核变性（实验室检查）生化检测血清铜蓝蛋白小于200mg/L24小时尿铜排泄量大于100ug

肝铜含量大于250ug/g(干重)基因诊断有助于对症状前患者和可疑患者确诊

限制性长度多态性（RFLP）短串联重复顺序（STR）单核苷酸多态性（SNP）不同种族的患者其基因结构和突变形式具有异质性。突变热区：欧洲人为14、18外显子国人为8、11、12、16外显子肝豆状核变性（治疗）

低铜饮食动物的肝、血，蕈类，贝壳类，豆类， 坚果类，巧克力，可可等。

药物

青霉胺饭前30分钟或饭后2小时服用从小剂量渐加量至1－2g/day

症状明显缓解后减量。终身服用。

二巯基丙醇（BAL）

已被淘汰

硫酸锌100－300mgtid

适用于肝型为主和症状前患者手术脾脏清除，肝脏移植CNS变性病运动障碍（锥体外系）进行性痴呆（皮质）共济失调（小脑）

肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害）

视力障碍神经性耳聋AlzheimerDisease（AD）

痴呆最常见的病因，约占痴呆患者的2/3

美国有400万AD患者

AD成为75－85岁老人的第4位死因

随着人口的老龄化，意义越来越重要AD的病理学

神经纤维缠结（Neurofubrillarytangle,NFT） 位于神经元内电镜下发现由变异Tau蛋白组成。

（集合成双股螺旋纤丝，Pairedhelicalfilament）

老年斑（Senileplaque,SP）

位于神经元外核心是一个β-淀粉样蛋白，周围由退变的 神经元轴突和树突围绕。AD的分子遗传学和分子生物学进展1992

APP基因突变（21号染色体）

早发家族性AD，占家族性AD的2－3％

1993ApoEe-4（19号染色体）

晚发家族性AD，风险增加

1995早老素Presenilin-1(14号染色体)

早发家族性，占50岁前起病AD患者的75％

1995早老素Presenilin-2(1号染色体)

早发家族性，仅见于VolgaGerman的家系神经化学改变

胆碱乙酰转移酶(cholineacetyltransferas)

催化合成乙酰胆碱其降低与AD病情严重的程度相关

其它神经递质或神经肽

（NE、5-HT、谷氨酸、GABA、Y肽、P物质等）

可能与AD有关

但远不如胆碱乙酰转移酶重要痴呆的诊断步骤

是否有痴呆？痴呆是由什么疾病引起？可能提示痴呆的症状群各种能力例子学习和保留新的信息事件记忆有困难处理复杂的任务写支票、炒菜等困难推理能力不能处理新发生事件空间能力在熟悉环境中迷路语言找词困难行为起始慢、易激惹、易怒Alzheimer’s痴呆的诊断标准（DSM-II）

1.从原有较好或正常的认知水平逐渐下降，导致社会和职业技能下降。2.近事记忆障碍及至少下列表现之一：

语言障碍（找词困难）不能执行技术性操作视觉过程障碍（失认和结构障碍）执行功能障碍（包括抽象思维和集中能力）3.认知障碍不是由精神疾病、神经疾病或躯体疾病 引起。4.这种缺陷绝对不伴有谵妄状态。AD的鉴别诊断

血管性痴呆：Hachinski缺血评分

帕金森病弥漫性Lewy小体痴呆：

临床特点为PD表现、视幻觉、波动性

认知功能障碍伴注意力和警觉异常。

额颞痴呆:

包括Pick病

其它迅速进展痴呆的疾病:CJD，脑炎等AD的生物学检测

基因检测

CSF中低β-淀粉样蛋白作为AD诊断临床

使用的敏感性为100％，特异性63％

CSF中Tau蛋白测定的敏感性82％，特异 性70％其它：脑脊液中神经元纤丝蛋白(NTP)、 生长抑素及托吡卡胺扩瞳反应。AD的治疗

中枢胆碱酯酶抑制剂

Tacrine(Cognex)：FDA批准的第一个上市药物

安理申：5-10mgqd卫材公司

艾斯能（exelon）：1.5-4.5mgbid诺华双益平：100mgBid上医大红旗药厂

代谢加强剂

氢化麦角碱（脑通）：FDA也已批准

脑复康

三乐喜

其它：尚未定论

MAO-BI（司来吉兰） 钙通道阻滞剂

兴奋性氨基酸加强剂等CNS变性病

进行性痴呆（皮质）运动障碍（锥体外系）

共济失调（小脑）

肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害）

视力障碍神经性耳聋小脑性共济失调（分类）

遗传性：

常色体隐性

Friedreich、共济失调伴毛细血管扩张等。

常染色体显性不伴视网膜变性：SCA1－6。其中SCA3为 Mechedo-Joseph病。伴视网膜变性：SCA7。

非遗传性：

特发性

症状性：中毒、维生素E缺乏、甲减等。丁螺环酮治疗小脑性共济失调

丁螺环酮是5-HT1A受体激动剂，对DA受体也 有中等强度的亲和力。以往在临床主 要作为一种新型的抗焦虑药。

用法：5mgqd在4周内加量至10mgtid

疗效评价：共济失调量表稳定性协调性 构音眼球运动 轻：0-20分中：20-50分重：50-70分特重：〉70分

丁螺环酮治疗小脑性共济失调结果

(n=24)

治疗前29.71

13.16（14

60）治疗三月后21.00

12.85（6

42）(P<0.001)

稳定性、协调性、构音和眼球运动各项功 能均显著改善。副反应：头晕（5例），头昏和心慌（1例）CNS变性病分类

进行性痴呆（皮质）运动障碍（锥体外系）共济失调（小脑）

肌无