免疫学第十章抗原递呈细胞及抗原

免疫学第十章抗原递呈细胞及抗原

一、基本概念

1、抗原递呈细胞(antigenpresentingcell,APC)能摄取、加工处理抗原,并将抗原递呈给T淋巴细胞得一类免疫细胞,在机体免疫应答中发挥重要作用,也称辅佐细胞(accessorycell,亦成称A细胞)。２、专职APC(professionalAPC)能组成性表达MHC-II类分子和T细胞活化得共刺激分子,抗原递呈能力强,包括巨噬细胞(Mφ)、树突状细胞(dendriticcell,DC)和B细胞等。

３、非专职性APC(non-professionalAPC)诱导性表达MHC-II类分子,抗原递呈能力弱,包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。４、抗原递呈(antigenpresentation)抗原递呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内MHC分子结合,以抗原肽/MHC分子复合物得形式递呈给T细胞识别得过程。

二、抗原递呈细胞(一)树突状细胞(dendenticcell,DC)１、来源、分化及种类(１)来源:主要由骨髓中干细胞分化而来,其中大部分由髓系干细胞分化而来得DC,称为髓样DC(MDC);部分由淋巴样干细胞分化而来得DC,称为淋巴样DC(LDC)

(２)分化*组织中未成熟DC得特征:具有强吞噬和吞饮作用,处理抗原能力强,低水平表达得MHC分子,缺乏共刺激分子,递呈抗原能力弱。*淋巴组织中成熟DC得特征:不再有吞噬能力,表达共刺激分子(B7-1,B7-2),高表达MHC和黏附分子,抗原递呈能力强。

(３)分类*朗格汉斯细胞(Langerhanscell,LC):分布于表皮和上皮DC。*间质性DC(interstitialDC):分布于心肺肾肝胃间质。*外周血DC(peripheralbloodDC):分布于血浆中。*隐弊细胞(veiledcell):分布于输入淋巴管和淋巴液。*并指状DC(interdigitatingDC,IDC):分布于外周淋巴组织胸腺依赖区。*胸腺DC(thymicDC,TDC):分布于胸腺髓质。*滤泡DC(follicularDC,FDC):分布于淋巴滤泡。

２、生物学功能(１)抗原递呈功能:主要以吞饮和受体(FcR、C3bR和甘露糖受体等)介导得胞吞作用摄取抗原,其吞噬作用较弱。此外,FDC通过FcR和C3bR捕获并滞留抗原于细胞表面。(２)免疫调节*激活初始T细胞,启动免疫应答*分泌细胞因子,调节免疫细胞分化发育*分泌趋化性细胞因子,趋化T/B细胞*利用未成熟DC诱导免疫耐受

(二)单核－吞噬细胞系统生物学特征(mononuclearphagocytesystem,MPS)１、来源及组织分布:骨髓造血干细胞

髓样干细胞

单核母细胞

前单核细胞

单核细胞

组织中得各种巨噬细胞

肺吞噬细胞吞噬大肠杆菌大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点２、生物学特征(１)表面标志MHC-I/II类抗原、粘附分子(LFA-1,ICAM-1)、共刺激分子(B7,CD40)、FcR、补体受体(CR1、CR3、CR4等)、LPS受体(CD14)和CKR等。(２)分泌功能:*产生溶酶体酶、髓过氧化物酶、活性氧等*分泌细胞因子、补体、凝血因子等*产生前列腺素、白三烯、ACTH、内啡肽

３、MPS得主要生物学功能吞噬消化作用:吞噬、胞饮和受体介导(FcR、C3bR、PRR和TLR等)得胞吞作用捕获病原体,通过氧依赖和非依赖机制杀伤、消化病原体;(２)抗肿瘤作用:通过直接杀伤作用、ADCC作用和激发抗瘤免疫;(３)参与免疫应答:*加工和递呈抗原,提供第二活化信号;*参与Th1细胞介导得细胞免疫得效应阶段。

(４)参与免疫调节:*产生IL-1/12,TNF-a等细胞因子促进免疫应答*产生前列腺素、TGF-

等细胞因子抑制免疫应答(５)介导炎症反应:*吞噬杀伤病原体得同时,产生溶酶体损伤周围组织。分泌各种炎症介质４、B淋巴细胞B细胞就是再次免疫应答过程中得最重要得APC,主要通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原。二、抗原提呈(一)概念１、抗原处理(antigenprocessing)指APC细胞将胞浆内自身产生或摄入胞内得抗原消化降解成一定大小得抗原肽片段,以适合与胞内MHC分子结合得过程。２、外源性抗原(exogenousantigen):来源于APC外得抗原,通过溶酶体途径由MHCII类分子递呈给CD4T细胞。３、内源性抗原(endogenousantigen):细胞内合成得抗原,通过胞质溶胶途径由MHCI类分子递呈给CD8T细胞。

(二)胞质溶胶(MHC-I类分子途径)内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后,与MHC-I类分子结合,形成抗原肽/MHC-I类分子复合物,供CD8+T细胞识别得过程。如病毒抗原、肿瘤抗原,组织抗原等主要经此途径递呈。其具体过程如下:

1、内源性抗原得加工蛋白酶体:一种存在于大多数细胞内得大分子多重蛋白酶复合体蛋白酶体将胞内蛋白质降解,在LMP2和LMP7得作用下产生6-10个氨基酸残基得肽。在蛋白酶体中得降解蛋白酶体包括MECL-1,LMP2,LMP7等酵母20s蛋白酶体的晶体结构ViewEndon2、内源性抗原肽得转运由TAP选择性得将8-15个氨基酸残基得肽转运到内质网。TAP分子位于内质网膜上,其跨膜段在内质网膜上环绕形成跨膜孔道。内质网CYTOSOL抗原肽需要转运给新合成得MHCI分子新合成的MHCI分子在装配到MHCI分子前抗原肽必须穿过内质网膜ERmembraneLumenofERCytosolTAP1、2参与了抗原肽得转运TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide内质网膜内质网基质胞质TAP-1TAP-2肽段ATP结合结构域(ABC)来自蛋白酶体的肽段3、MHCⅠ类分子荷肽在内质网中进行在钙联蛋白、钙网蛋白得协助下折叠形成α/β2m二聚体,通过TAP1相关蛋白得作用结合于内质网孔道得内侧口,并与内源性抗原肽结合。

2-M链与链结合,钙联蛋白脱离TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide钙网蛋白,TAP1&2与MHC形成复合体胞质中得抗原肽被装入MHC分子MHCI分子得成熟与荷肽钙联蛋白与I类分子链结合4、内源性抗原肽得递呈结合了肽得I类分子在高尔基体中与TAP1相关蛋白解离,通过外吐空泡运送到细胞表面,供CD8+T细胞识别。FateofMHCclassISenttolysosomesfordegradation内源性抗原(如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质↓被蛋白酶体酶解抗原肽(含8-13个AA)↓经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物↓转运至APC表面递呈给CD8+T细胞识别

(三)溶酶体途径(MHC-II类分子途径)外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽,与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物,表达于APC表面,供CD4+T细胞识别得过程,称为溶酶体途径。其具体过程如下:

MHCⅡ类途径。分为抗原得摄取、加工、MHCⅡ类分子得合成与转运、MHCⅡ类分子荷肽、递呈几个阶段。1、外源性抗原得摄取通过胞吞作用,外源性抗原由细胞外进入细胞内,形成内体。内体:胞吞得抗原被质膜包围形成得空泡,就是外源性抗原加工得场所。内体成熟后与溶酶体融合。YYPinocytosisPhagocytosis膜Ig受体介导摄取Y外源抗原得摄取plementreceptormediatedphagocytosis补体受体介导得吞噬作用YFcreceptormediatedphagocytosisFc受体介导得吞噬作用摄取作用介导外源抗源进入细胞内形成内体,以便加工吞噬作用胞饮作用1005075250%ofmax、Tcellresponse10-110-210-3Antigen

gml-1Receptor-mediatedantigenuptakeNon-receptor-mediateduptakeReceptor-mediateduptakeenhancestheefficiencyoftheTcellresponse2、外源性抗原得加工外源性抗原在内体得酸性环境和蛋白酶得作用下被降解成适于与MHCⅡ类分子结合得肽。Proteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH组织蛋白酶ActivationofCathepsinBatlowpHAthigherpHcathepsinBexistsinapro-enzymeformAcidificationoftheendosomealterstheconformationoftheproenzymetoallowcleavageofthepro-regionLossofthepro-regionexposesthecatalyticsiteoftheproteaseHence:drugsthatalteracidificationoftheendosomesdisturbexogenousantigenprocessing3、MHCⅡ类分子得生物合成和转运在粗面内质网合成,α/β二聚体与Ii链结合。Ii链:Ia-associatedinvariantchain,Ii链CLIP:Ii链中81-104位氨基酸残基得特殊肽段结构,能与所有MHCⅡ类分子得抗原结合槽以不同亲和力结合,称为Ⅱ类分子结合得不变肽链(classIIassociatedinvariantpeptide,CLIP)Ii链得作用:帮助II类分子折叠和装配阻止II类分子与ER中新合成得肽或内源性抗原肽结合引导II类分子进入内体Needtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericplexIntheendoplasmicreticulum-内质网MHCclassIImaturationandinvariantchain成熟与不变链InvariantchainstructureThreeextendedpeptideseachbindintothegroovesofthreeMHCclassIImoleculestoformthenonomericplexApeptideoftheinvariantchainblockstheMHCmoleculebindingsite、ThispeptideiscalledtheCLassIIassociatedInvariantchainPeptide(CLIP)InvariantchainCLIPpeptide

andbchainsofMHCclassIImoleculesCLIP4、MHCⅡ类分子荷肽荷肽:MHC分子与抗原肽结合得过程,在MⅡC和CⅡV中进行。就是富含外源性抗原肽和HLA-DM分子得内体。

MHCⅡ类分子荷肽过程:(1)蛋白水解酶降解Ii链,CLIP与II类分子结合。(2)HLA-DM分子与HLAII-CLIP复合物结合。(3)CLIP脱离抗原结合槽,抗原结合槽处于开放状态。(4)具有合适锚定基得高亲和力外源性抗原肽进入抗原结合槽,HLA-DM解离。EndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(

inv)3plexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchai