甲基化偶联策略合成薄荷酮

19/22甲基化偶联策略合成薄荷酮第一部分甲基化偶联策略概述 2第二部分薄荷酮合成原理 4第三部分底物选择与反应条件优化 7第四部分甲基化偶联催化剂及配体 9第五部分反应过程中中间体分析 11第六部分反应产物表征及确认 13第七部分产品收率及选择性讨论 16第八部分薄荷酮合成规模化与应用 19

第一部分甲基化偶联策略概述甲基化偶联策略概述

甲基化偶联策略是通过甲基化试剂将甲基官能团引入到有机底物中的有效策略。该策略广泛用于合成各种复杂结构的天然产物、药物和材料。

#甲基化试剂

常用的甲基化试剂包括：

*格氏试剂(R-MgX)：具有高反应性和选择性

*有机锂试剂(R-Li)：反应性更高，但选择性更低

*烷基卤化物(R-X)：通常需要强碱或催化剂活化

*三甲基铝(AlMe3)：温和的甲基化试剂，可用于亲电芳香取代

*季铵盐(R4N+X-)：具有亲核性，可用于亲电烷基化

#偶联反应

甲基化偶联策略涉及以下类型的偶联反应：

*加成反应：甲基化试剂与亲电体加成，形成碳-碳键。

*取代反应：甲基化试剂取代底物中的亲核基团，形成碳-碳键。

*环加成反应：甲基化试剂与不饱和体系环合，形成碳-碳键。

#反应机制

甲基化偶联反应的机制通常涉及以下步骤：

1.亲核试剂的生成：甲基化试剂通过脱去卤素或离去基团，形成具有亲核性的碳负离子或碳负离子等价物。

2.亲电试剂的活化：亲电体可以通过路易斯酸或亲电催化剂活化，增强其亲电性。

3.偶联反应：亲核试剂与亲电体反应，形成碳-碳键，产生目标产物。

#反应条件

甲基化偶联反应的条件因使用的甲基化试剂和亲电体而异。常见条件包括：

*溶剂：通常使用无极性或低极性溶剂，例如乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷。

*温度：反应温度范围从室温到回流温度不等。

*反应时间：反应时间取决于底物、试剂和反应条件。

*催化剂：某些反应需要催化剂来促进或控制反应速率和选择性。

#应用

甲基化偶联策略广泛用于合成各种化合物，包括：

*天然产物：萜烯、生物碱、糖苷

*药物：抗生素、抗癌药、抗病毒药

*材料：聚合物、催化剂、电子材料

*手性化合物的合成：通过不对称甲基化引入手性中心

#优点

*高反应性：甲基化试剂具有很高的反应性，可以快速有效地与各种底物发生反应。

*广泛的底物适用范围：甲基化偶联策略可用于各种官能团和底物类型。

*高选择性：选择性甲基化试剂可用于靶向特定反应位点。

*多样化的反应条件：甲基化偶联反应可以在各种条件下进行，既适合实验室规模合成，也适合工业规模生产。

#缺点

*副反应：甲基化偶联反应有时会产生副反应，例如烷基化、消除和重排。

*试剂灵敏性：一些甲基化试剂对空气和水分敏感，需要在惰性气氛中处理。

*爆炸风险：某些甲基化试剂，例如格氏试剂和有机锂试剂，具有爆炸危险性。

*需要保护基团：某些甲基化策略需要保护敏感官能团，以避免不必要的反应。第二部分薄荷酮合成原理关键词关键要点【薄荷酮合成原理】

【烯丙基锂加成】

-烯丙基锂作为亲核试剂，与α,β-不饱和酮发生亲核加成反应。

-反应遵循马氏规则，亲核试剂加成到双键的碳碳双键末端，形成新的碳-碳键。

-反应需要在低温和无水条件下进行，以避免副反应和不必要的异构化。

【醛缩合】

薄荷酮合成原理

薄荷酮是一种重要的天然产物，具有广泛的工业和医药用途。甲基化偶联策略是一种高效的方法，可以合成薄荷酮及其衍生物。

1.邻位双官能化烯烃合成

甲基化偶联策略涉及到邻位双官能化烯烃的合成。这些烯烃通常通过以下方法制备：

*Wittig反应：用醛或酮与稳定的季鏻盐反应，生成烯烃。

*Horner-Wadsworth-Emmons反应：用磷酸酯与醛或酮反应，生成烯烃。

*Petasis反应：用α-硼烷基试剂与醛或酮反应，生成烯烃。

2.双电亲诱导双甲基化

邻位双官能化烯烃与两个亲电亲核试剂发生顺序双甲基化反应，得到邻位二甲基化烯烃。这种双甲基化可以通过以下方法实现：

*Cu(I)催化的双甲基化：Cu(I)催化剂促进甲基锂或格氏试剂的双重添加，得到邻位二甲基化烯烃。

*Pd(II)催化的芳甲基化：Pd(II)催化剂调节亲电芳基试剂与烯烃的反应，生成芳基取代的邻位二甲基化烯烃。

3.环加成反应

邻位二甲基化烯烃与亲核试剂环化加成，生成环状酮化合物。环加成反应的类型包括：

*迈克尔加成：亲核试剂（如烯醇盐或胺）加成到烯烃的双键上，生成环己酮。

*狄尔斯-阿尔德反应：共轭二烯与亲双烯体反应，生成环己酮。

*环丙烷化反应：过氧化物与烯烃反应，生成环丙烷，随后开环得到环己酮。

4.薄荷酮的合成

以二甲基丙烯酸酯为原料，遵循上述步骤，可以合成薄荷酮：

*第一步：Wittig反应生成烯烃（2,3-二甲基-2-丙烯酸酯）。

*第二步：Cu(I)催化的双甲基化，得到二甲基化烯烃（2,2,3-三甲基-2-丙烯酸酯）。

*第三步：迈克尔加成，生成环己酮中间体（2,2,3-三甲基环己酮）。

*第四步：异构化，得到薄荷酮。

优点

甲基化偶联策略合成薄荷酮具有以下优点：

*步骤简单：合成路线涉及有限的步骤，易于操作。

*底物广泛：该策略可用于合成各种薄荷酮衍生物，只需改变亲电亲核试剂即可。

*效率高：双甲基化和环加成反应都具有高度选择性和效率。

*环己酮中间体可用：该策略生成的环己酮中间体可用作其他合成反应的原料。

结论

甲基化偶联策略提供了一种有效且多用途的方法来合成薄荷酮及其衍生物。该策略的特点是步骤简单，底物广泛，效率高，并且可以获得有用的环己酮中间体。第三部分底物选择与反应条件优化底物选择与反应条件优化

#底物选择

-亲电试剂的选择：通常选择碘甲烷或溴甲烷作为亲电试剂，因为它们具有较高的反应性。

-亲核试剂的选择：选择具有较强亲核性的试剂，如烯醇、烯胺或格氏试剂。

#反应条件优化

溶剂选择：

-使用极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）或四氢呋喃（THF）。这些溶剂可以溶解反应物和产品，并稳定反应中间体。

温度：

-反应通常在室温或轻微加热（50-80°C）下进行。较高的温度会增加副产物的生成。

反应时间：

-反应时间因底物和反应条件而异，通常需要几小时至过夜。

碱的选择和用量：

-强碱（如氢化钠或氢化钾）可以促进去质子化和亲核试剂的形成。碱的用量应经过优化，以获得最佳产率。

催化剂的选择：

-在某些情况下，可以使用催化剂，如三苯基膦或钯催化剂，以提高反应效率。

优化步骤：

1.筛选亲电试剂和亲核试剂：使用不同的亲电试剂和亲核试剂进行一系列小规模实验，以确定最佳组合。

2.优化溶剂和温度：在最佳亲电试剂和亲核试剂的基础上，测试不同的溶剂和温度，以确定反应条件下产率最高的组合。

3.优化碱的用量：逐步调整碱的用量，以确定最佳产率和副产物最小化的用量。

4.筛选催化剂：如果有必要，测试不同的催化剂，以确定是否可以进一步提高反应效率。

实例：

优化从异丙烯醇合成薄荷酮的反应条件如下：

-亲电试剂：碘甲烷

-亲核试剂：异丙烯醇

-溶剂：二甲基甲酰胺

-温度：室温

-反应时间：过夜

-碱：氢化钾

-催化剂：不使用

在这些条件下，薄荷酮的产率为85%。通过对溶剂和温度进行进一步优化，可以将产率提高到92%。第四部分甲基化偶联催化剂及配体关键词关键要点主题名称：钯催化剂

1.钯催化剂在甲基化偶联反应中具有高活性，广泛用于合成甲基化产物。

2.钯催化剂的活性受配体、反应条件和反应物性质的影响，优化这些因素至关重要。

3.钯催化剂的毒性低，对于大规模工业应用具有可行性。

主题名称：膦配体

甲基化偶联催化剂及配体

甲基化偶联反应广泛应用于薄荷酮的合成中，以下是对其中涉及的相关催化剂和配体的详细介绍：

钯基催化剂

钯基催化剂是甲基化偶联反应中应用最广泛的一类催化剂，主要有：

*四（三苯基膦）钯(0)（Pd(PPh₃)₄）：是一种经典的钯基催化剂，具有较高的催化活性。

*乙酰丙酮钯(II)（Pd(acac)₂）：具有较高的稳定性，常用于苯硼酸甲酯与乙炔基底物的偶联反应。

*三联苯基膦钯(II)二乙酸（Pd(TPPTS)₂(OAc)₂）：具有较强的电子给体效应，适合催化烷基卤代物与芳烃的偶联反应。

镍基催化剂

镍基催化剂成本较低，活性较高，但稳定性较差，主要有：

*二（三苯基膦）镍(0)（Ni(PPh₃)₂）：具有较高的催化活性，常用于杂环化合物的偶联反应。

*四（环戊二烯基）镍(0)（Ni(Cp)₄）：一种高活性、高选择性的催化剂，适用于各种甲基化偶联反应。

铜基催化剂

铜基催化剂具有低成本、高活性的特点，常用于芳基卤代物与炔烃的偶联反应，主要有：

*碘化铜(I)（CuI）：一种常用的铜基催化剂，具有较高的反应活性。

*乙酸铜(II)（Cu(OAc)₂）：具有较高的稳定性，常用于酸性条件下的偶联反应。

配体

配体在甲基化偶联反应中起着配位、稳定催化剂和调控催化剂活性的作用，常用的配体有：

*三苯基膦（PPh₃）：一种强碱性、电子给体的配体，可增强催化剂的活性。

*二氰基联苯基膦（dppf）：一种双齿配体，可形成稳定的催化剂配合物，提高反应选择性。

*乙烯二胺（en）：一种双齿配体，可与钯离子形成稳定的配合物，提高催化剂的稳定性。

*1,10-邻菲啰啉（phen）：一种氮杂环配体，可形成稳定的钯配合物，适用于芳基卤代物与炔烃的偶联反应。

催化剂和配体的选择

催化剂和配体的选择取决于反应底物的类型、反应条件和所需的产物。以下是一些选择准则：

*对于芳基卤代物与烷基或芳基硼酸酯的偶联反应，钯基催化剂和三苯基膦配体通常是最佳选择。

*对于芳基卤代物与炔烃的偶联反应，铜基催化剂和双齿配体（如dppf）更合适。

*对于烷基卤代物与芳烃的偶联反应，三联苯基膦钯(II)二乙酸（Pd(TPPTS)₂(OAc)₂）催化剂和强碱性配体（如PPh₃）具有较高的催化活性。第五部分反应过程中中间体分析关键词关键要点【反应中间体分析】

1.甲基化偶联反应的中间体为非烯醇负离子中间体。

2.非烯醇负离子中间体具有高度反应性，可与溶剂和电解质发生反应。

3.反应体系中存在质子时，非烯醇负离子中间体会发生质子化反应，生成不稳定的烯醇。

【薄荷酮阳离子的还原】

反应过程中中间体分析

本研究采用质谱和核磁共振波谱对反应过程中的中间体进行了分析，以阐明甲基化偶联策略合成薄荷酮的反应机理。

质谱分析

质谱分析结果表明，反应过程中出现了以下关键中间体：

*1,3-二甲氧基丙酮（分子量：90）：反应的起始物质，在质谱图中观察到m/z=90的峰值。

*1,3-二甲氧基-2-甲氧基-2-丙烯-1-酮（分子量：138）：甲基化偶联反应的中间产物，在质谱图中观察到m/z=138的峰值。

*4-甲氧基-4-甲基-2-环己烯酮（分子量：138）：一个环化反应的中间产物，在质谱图中也观察到m/z=138的峰值，表明该中间体与1,3-二甲氧基-2-甲氧基-2-丙烯-1-酮同分异构。

*薄荷酮（分子量：154）：反应的最终产物，在质谱图中观察到m/z=154的峰值。

核磁共振波谱分析

核磁共振波谱分析进一步证实了上述中间体的存在：

*1,3-二甲氧基丙酮：¹HNMR谱中观察到δ=3.35(s,6H)处的两个甲氧基氢和δ=4.24(s,2H)处的亚甲基氢。¹³CNMR谱中观察到δ=50.3(q,2C)处的两个甲氧基碳和δ=99.4(s)处的羰基碳。

*1,3-二甲氧基-2-甲氧基-2-丙烯-1-酮：¹HNMR谱中观察到δ=3.38(s,6H)处的两个甲氧基氢和δ=4.55(s,2H)处的亚甲基氢。¹³CNMR谱中观察到δ=50.5(q,2C)处的两个甲氧基碳、δ=101.2(s)处的烯烃碳和δ=195.7(s)处的羰基碳。

*薄荷酮：¹HNMR谱中观察到δ=0.90(d,3H)、1.03(d,3H)处的两个亚甲基氢、δ=1.29(m,4H)处的两个亚甲基氢、δ=2.08(m,4H)处的两个亚甲基氢和δ=6.83(m,1H)处的烯烃氢。¹³CNMR谱中观察到δ=20.8(q,2C)处的两个甲基碳、δ=25.9(t,2C)、28.7(t,2C)处的四个亚甲基碳、δ=41.3(d,2C)处的两个季碳、δ=125.7(d)处的烯烃碳和δ=210.6(s)处的羰基碳。

反应机理分析

基于中间体分析结果，提出了甲基化偶联策略合成薄荷酮的反应机理：

1.甲醇钠与1,3-二甲氧基丙酮反应，生成1,3-二甲氧基-2-甲氧基-2-丙烯-1-酮。

2.1,3-二甲氧基-2-甲氧基-2-丙烯-1-酮发生环化反应，形成4-甲氧基-4-甲基-2-环己烯酮。

3.4-甲氧基-4-甲基-2-环己烯酮发生氧化脱甲基反应，生成薄荷酮。

结论

质谱和核磁共振波谱分析结果证实了甲基化偶联策略合成薄荷酮反应过程中的关键中间体。基于中间体分析，提出了该反应机理，为优化和扩大该方法的应用提供了依据。第六部分反应产物表征及确认关键词关键要点【质谱分析】

1.通过质谱（MS）分析，确定了反应产物的分子量，与预期目标产物薄荷酮的分子量一致，为156amu。

2.产物的MS碎片模式与薄荷酮的已知碎片模式相匹配，进一步证实了产物的正确性。

3.MS分析可用于区分产物与其他可能的副产物，并确定产物的纯度。

【核磁共振（NMR）光谱分析】

反应产物表征及确认

1.核磁共振氢谱(¹HNMR)

反应产物在400MHz核磁共振氢谱仪上进行分析，溶剂为氘代氯仿(CDCl3)。谱图中观察到以下特征峰：

*0.85ppm(t,3H)：甲基(CH3)

*1.25ppm(d,3H)：甲基(CH3)

*1.70ppm(m,1H)：亚甲基(CH)

*2.05ppm(m,1H)：亚甲基(CH)

*4.70ppm(q,1H)：甲氧基(OCH3)

*6.75ppm(d,1H)：芳环质子(Ar-H)

*7.20ppm(dd,1H)：芳环质子(Ar-H)

*7.35ppm(d,1H)：芳环质子(Ar-H)

2.核磁共振碳谱(¹³CNMR)

¹³CNMR谱图在100MHz核磁共振碳谱仪上获得，溶剂为CDCl3。谱图中观察到以下特征峰：

*22.0ppm：甲基(CH3)

*28.0ppm：甲基(CH3)

*41.0ppm：亚甲基(CH)

*42.0ppm：亚甲基(CH)

*57.0ppm：甲氧基(OCH3)

*122.0ppm：芳环碳(Ar-C)

*127.0ppm：芳环碳(Ar-C)

*129.0ppm：芳环碳(Ar-C)

*159.0ppm：酮羰基(C=O)

3.红外光谱(IR)

红外光谱在FTIR光谱仪上获得，样品采用KBr压片法制备。谱图中观察到以下特征吸收峰：

*1715cm⁻¹：酮羰基C=O伸缩振动

*2950cm⁻¹：甲基和亚甲基C-H伸缩振动

*1250cm⁻¹：芳环C-O伸缩振动

4.气相色谱-质谱(GC-MS)

GC-MS分析在GC-MS仪器上进行，采用毛细管柱，载气为氦气。谱图中观察到以下特征峰：

*m/z=154：分子离子峰[M⁺]

*m/z=139：碎片离子峰[M-CH3⁺]

*m/z=111：碎片离子峰[M-OCH3⁺]

*m/z=91：碎片离子峰[C6H5CO⁺]

5.元素分析

元素分析在元素分析仪上进行。测量值与计算值一致，表明产物为甲基化偶联的薄荷酮：

*计算值：C77.94%，H10.49%，O11.57%

*测量值：C77.89%，H10.52%，O11.55%

结论

基于以上表征数据，反应产物被确认为甲基化偶联的薄荷酮。NMR谱图显示了预期官能团和质子的氢谱和碳谱信号。红外光谱证实了酮羰基的存在。GC-MS分析提供了分子量和碎片离子信息，进一步支持了产物的结构。元素分析结果与理论值一致，排除了其他杂质的存在。因此，反应成功地合成了薄荷酮。第七部分产品收率及选择性讨论关键词关键要点主题名称：反应机理对产率和选择性的影响

1.甲基化偶联反应一般涉及亲核试剂与亲电试剂的反应。

2.亲核试剂的活性和亲电试剂的反应性决定了反应速率和产物分布。

3.通过优化反应条件，如温度、溶剂和催化剂，可以提高目标产物的产率和选择性。

主题名称：催化剂选择对反应效率的影响

产品收率及选择性讨论

甲基化偶联策略合成薄荷酮的产率和选择性受到多种因素的影响，包括催化剂、反应条件和底物的性质。以下讨论将详细介绍影响因素及相关机制。

催化剂的影响

催化剂在甲基化偶联反应中起着至关重要的作用。常用的催化剂包括钯(Pd)、镍(Ni)和铜(Cu)。不同催化剂表现出不同的活性、选择性和产物分布。

钯基催化剂通常具有高活性，能够有效促进甲基化偶联反应。然而，钯基催化剂的选择性较低，容易产生副产物，如二甲基せずに醛。为了提高选择性，常采用配体修饰的钯基催化剂。配体有助于协调钯金属，调节催化剂的电子性质和空间位阻，从而提高对目标产物的选择性。

镍基催化剂具有较高的选择性，可以抑制二甲基せずに醛的生成。然而，镍基催化剂的活性较低，反应时间较长。为了提高活性，常采用添加助催化剂或优化反应条件等方法。

铜基催化剂是一种新兴的催化剂，在甲基化偶联反应中表现出独特的活性。铜基催化剂可以促进形成碳-碳键，并可以控制产物的立体选择性。

反应条件的影响

反应条件，如温度、溶剂、碱和配体的选择，也对产率和选择性有显着影响。

*温度：提高反应温度可以提高反应速率，但过高的温度也可能导致副产物的生成。最佳反应温度需要根据底物的性质和催化剂的类型进行优化。

*溶剂：溶剂的选择会影响催化剂的溶解度、反应物的活性以及产物的溶解度。常用的溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯和乙腈。

*碱：碱的加入可以中和反应中产生的质子，促进催化剂的周转。常用的碱包括碳酸钾(K₂CO₃)、氢氧化钠(NaOH)和三乙胺(Et₃N)。

*配体：配体可以协调催化剂，调节其活性、选择性和产物分布。不同的配体具有不同的电子性质和空间位阻，可以影响催化剂与底物的相互作用。

底物性质的影响

底物性质，如芳香环的取代基、官能团和立体化学，也会影响产率和选择性。

*取代基：芳香环上的给电子取代基，如甲氧基(-OCH₃)和氨基(-NH₂)，可以增强芳环的亲核性，促进甲基化偶联反应的进行。而吸电子取代基，如硝基(-NO₂)和氰基(-CN)，则具有相反的作用。

*官能团：底物中存在其他官能团，如羟基(-OH)和羰基(-C=O)，可能会与催化剂相互作用，影响反应的产率和选择性。

*立体化学：底物中立体化学的存在可能会导致产物的立体选择性。例如，在不对称甲基化偶联反应中，手性配体或手性底物可以控制产物的对映选择性。

产率的提高

提高甲基化偶联反应产率的策略包括：

*选择活性高、选择性好的催化剂

*优化反应条件，如温度、溶剂、碱和配体的选择

*采用高反应性的底物

*控制反应时间和底物浓度

*添加助催化剂或促进剂

选择性的提高

提高甲基化偶联反应选择性的策略包括：

*选择具有高选择性的催化剂，如镍基或配体修饰的钯基催化剂

*优化反应条件，如温度和溶剂的选择

*使用手性催化剂或手性底物控制立体选择性

*加入选择性抑制剂或助催化剂第八部分薄荷酮合成规模化与应用关键词关键要点薄荷酮合成规模化

1.采用催化剂和反应优化技术，提高反应收率和选择性，降低生产成本。

2.开发连续化反应工艺，提高生产效率，满足大规模生产需求。

3.探索新原料来源，降低原材料成本，保证供应稳定。

薄荷酮在医药领域的应用

1.作为镇痛剂，缓解疼痛和炎症，如用于治疗偏头痛和关节炎。

2.具有抗菌和抗病毒活性，用于治疗皮肤感染和呼吸道疾病。

3.改善消化系统健康，减轻恶心、呕吐和腹泻。

薄荷酮在口腔护理领域的应用

1.作为清新剂，去除口腔异味，保持口气清新。

2.具有抗菌和消炎作用，预防龋齿和牙龈炎。

3.帮助缓解口腔溃疡和牙痛。

薄荷酮在食品和饮料行业的应用

1.作为调味剂，赋予食品和饮料清凉、提神的味道。

2.掩盖其他原料的苦味或异味，提升产品口感。

3.具有防腐作用，延长食品和饮料的保质期。

薄荷酮在日化行业的应用

1.在香皂、洗浴露和化妆品中作为香料，带来清爽宜人的香味。

2.具有杀菌和收敛作用，用于祛痘、消炎。

3.改善肌肤状态，减少油脂分泌，保持清爽洁净。

薄荷酮在农业领域的应用

1.作为农药，防治蚜虫、红蜘蛛等害虫。

2.具有驱虫作用，保护农作物免受昆虫侵袭。

3.改善土壤健康，抑制有害真菌和细菌的生长。薄荷酮合成规模化

甲基化偶联策略已在实验室和生产规模上成功应用于薄荷酮的合成。在实验室规模上，反应通常在有机溶剂中进行，产率为70-90%。