海洋生物制药复习提纲

PAGE4-海洋生物制药复习提纲海洋生物制药涵义应用海洋药源生物具明确药理作用的活性物质,按制药工程进行系统的研究，研制成为海洋药物的制药工程。海洋生物制药品种与药品特点品种：中药，化学药（西药），生物制品特点：①是新发展的药物研究领域②药源来自海洋药用生物③海洋生物活性物质含量低微、结构奇特、活性显著，是海洋生物制药先导化合物的丰富来源。应用海洋生物活性物质研发海洋生物新药的途径与思路研发途径：活性物质——构效关系————药物 研发构思：①了解海洋生物活性物质的特点：活性集中（抗肿瘤）；来源于低等动植物；化学结构、生物来源具多样性，含量低 ②采集与提取标准化 ③药理筛选④结合现代生物技术，保证可持续发展利用：再生资源优先开发；养殖的工业化和生物合成；生物反应器及基因工程技术的应用；必须立足我国特有的海洋药用生物资源研发海洋生物一类新药我国海洋生物制药产业化发展的重点领域（1）海洋生物抗癌药物的研究（2）海洋生物心脑血管药物的研究（3）海洋生物抗菌、抗病毒药物研究（4）海洋生物消化系统药物的研究（5）海洋生物镇痛抗炎药物的研究（6）海洋生物泌尿系统药物研究（7）海洋生物免疫调节作用药物的研究（8）海洋生物毒素先导化合物的研究海洋生物的特点（海洋生物活性成分特异性的原因）（1）生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系；（2）次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；（3）化合物结构独特、生物活性多样；（4）开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实际应用价值。藻酸双酯钠PSS的研制（来源、修饰、研制单位和领军人物）与它的药理作用3种已经开发的海洋药物的药理作用与其来源海洋生物有效化学成份的概念和主要的化学成分种类概念：指从海洋生物中分离纯化出具有生物活性的天然有机化合物。种类：①大环内酯类；②聚醚类化合物；③肽类化合物；④C15乙酸原化合物；⑤前列腺类似物溶剂分离法的原理与选用溶剂的注意点。原理：根据活性物质在溶剂中溶解度（极性）的差异分离选择溶剂注意点：①对有效成分溶解度大,对杂质溶解度小；②不与化学成分起化学变化；③经济、易得、使用安全色谱法原理及其分类。原理：利用不同物质在不同相态的选择分配性，以流动相对固定相中物质进行洗脱，混合物中不同物质会以不同速度沿固相移动，最终达到分离效果超临界流体萃取的原理,什么是超临界CO2萃取及其特点原理：利用流体在超临界状态时具有密度大、粘度小、扩散系数大等优良的传质特性而成功开发的，具有提取率高、产品纯度好、流程简单、能耗低的特点。超临界CO2萃取：以超临界状态下的CO2为溶剂，利用该状态下流体CO2所具有的高渗能力和高溶解能力分离混合物的过程。特点：①可以在接近室温(35-40℃)及CO2气体笼罩下进行提取，有效地防止了热敏性物质的氧化和逸散，完整保留生物活性，而且能把高沸点，低挥发渡、

易热解的物质在其沸点温度以下萃取出来。②由于全过程不用有机溶剂，因此萃取物绝无残留溶媒，同时也防止了提取过程对人体的毒害和对环境的污染，100%的纯天然，符合当今“绿色环保”、“回归自然”的高品位追求。③控制工艺参数可以分离得到不同的产物，可用来萃取多种产品，而且原料中的重金属、无机物、尘土等都不会被CO2溶解带出。④蒸馏和萃取合二为一，可以同时完成蒸馏和萃取两个过程，尤其适用于分离难分离的物质，如有机混合物、同系物的分离精制等

。⑤能耗少；热水、冷水全都是闭路循环，无

废水、废渣排放。CO2也是闭路循环，仅在排料时带出少许，不会污染环境。由于能耗少、用人少、物料消耗少，所以运行费用非常低。高速逆流色谱仪(HSCCC)如何做到化合物样品的分离（1）样品中一种高分配系数的化合物在固定相中的浓度要高于在流动相中的浓度，要晚一些从柱子里洗脱出来。（2）另一种低分配系数的化合物在流动相中的浓度要高于在固定相中的浓度，要早一些洗脱出来。（3）如果一种化合物在两相中的是平均分配的(D=1)

，不论哪一相溶剂被选为流动相，在流动相流出1倍柱体积的量后，这种化合物都会被洗脱出来。质谱仪器中最主要的三种离子是什么？分子离子的三个特征是什么？分子离子：样品分子失去一个电子而形成的离子称为分子离子。同位素离子：由重同位素组成的分子形成的离子碎片离子：由M+·或碎片离子单分子裂解产生的离子特征：①质核比为分子量；②是奇电离子，分子失去一个价电子生成的离子；③并非所有的有机物分子离子都能出现质谱在鉴定海洋天然产物结构的应用有哪些？（1）（最基本）提供分子量信息（2）确定碎片离子（3）确定有机化合物的元素组成及其分子式（4）确定有机化合物的结构式海洋药用无脊椎动物的主要生物学来源有哪几个门,各举一例,并说明其主要的药用价值。（1）多孔动物门：海绵，活体检测水质，具有抗肿瘤活性物质。（2）环节动物门：沙蚕，提取沙蚕毒素。是一种仿杀虫剂。（3）腔肠动物门：海蜇，治疗心血管疾病。珊瑚，抑制癌细胞增长。（4）软体动物门：贝类、乌贼、海兔，中药：厣，海螵鞘，石决明，珍珠。（5）节肢动物门：虾、蟹、鲎，甲壳质、壳聚糖。（6）苔藓动物门：苔虫素防腐蚀剂，抗癌，促进造血。（7）棘皮动物门：海星、海胆、海参海洋药用大型藻类的主要生物学来源有哪几个门，各举一例，并说明其主要的药用价值。门类：红藻门（石花菜）、褐藻门（裙带菜）、轮藻门（苦草）药用价值：①石花菜：清肺化痰、清热燥湿，滋阴降火、凉血止血②裙带菜：抗癌③苦草：清热解毒，止咳祛痰，养筋和血。用于急、慢性支气管炎、咽炎，扁桃体炎，关节疼痛；外治外伤出血。红树林有哪些主要的次生代谢产物，简述其中的一、两种。（1）萜类：是红树林植物中含量最为丰富的一种代谢产物,二萜是最为重要的化学成分,与多种生物活性密切相关。二倍半萜化合物-柠檬苦素具有较好的细胞毒性。（2）糖苷类化合物：是红树林植物中一种重要的代谢产物。（3）甾醇：植物甾醇是滨海湿地植物中的常见化学成分，含量高且类型单一。（4）生物碱类：在滨海湿地植物中发现较少。但在红树林植物中发现了新颖结果的生物碱，有拒食活性。（5）含硫化合物：是滨海湿地植物中一类比较特殊的成分，目前仅在红树科的Brugiera属中有发现。有新颖结构的化合物发现。（6）其它：芳香类表现抗革兰氏阳性菌和阴性菌活性。红树里植物的次生代谢产物主要有哪些生物学活性？①抗病毒活性；②抗肿瘤活性；③镇痛、抗炎及抗氧化活性；④抗菌、毒素和昆虫拒食素及其他活性海洋生物技术概念与内容概念：利用海洋生物或其组成部分，综合应用基因工程、细胞操作技术和细胞培养等技术手段，生产出有用如何选择海洋生物新药的主要药效实验的实验动物?（1）选择健康的实验动物。选择动物必须健康、有些动物必须预选。（2）实验动物年龄和性别的选择。一般是成年动物，常用雄性动物或雌雄各半。（3）实验动物种属的异同性。实验动物和人间对药物的反应有共同性也有差异；多选择几种动物；不同种属动物对药物反应有明显差别；同一种属的不同品系之间，有时对药物反应也会有差异。海洋生物新药主要药效学评价的指导原则（1）负责人和研究人员专业（2）实验室条件、仪器设备、各种试剂及组织管理均符合规范化要求（3）实验设计应遵循科学研究的基本规律，按随机、对照和重复的原则进行设计（4）试剂保证纯度，规格恒定，实验动物用药后的观察其内，要加强管理海洋生物药物制剂研究的概念：指将原料通过制剂技术制成适宜剂型的过程。海洋生物新药制剂类型的选择依据（1）临床需要和用药对象；（2）药物性质和处方剂量；（3）充分考虑安全性药物动力学的概念及其研究目的和意义概念：研究药物在体内的量变过程的规律，采用数学方法定量地研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄除的量变特征，特别是研究药物在体内方式中的量变规律。目的和意义：（1）为临床安全用药和合理用药提供依据和参考；（2）应用药代动力学和生物利用度研究结果指导新制剂的设计或改造；（3）是新药设计的中药组成部分。海洋生物新药临床前安全性评价的目的和内容和意义。目的：安全、有效是一切药物所具备的两大要素内容：①一般毒理学、②特殊毒理学、③药物依赖性、④安全性药理、⑤毒代动力学意义：药品是一种特殊的商品，它的安全与否关系到人民的生命健康，海洋生物新药临床前的安全性评价有助于人们了解药品的安全情况，很大方面上避免新药对人们生命健康的损害。补充：（说明：此部分内容海科班给的题库中有，而我们班没有的，可能是我们两个班拷得题库版本不同。）1.什么是核磁共振谱、化学位移？影响化学位移的因素有哪些？核磁共振谱：在静磁场中具有磁矩的原子核(1H、13C)存在不同能级，当原子核被特定频率的电磁波照射时，原子核便产生能级的跃迁而获得共振信号，即核磁共振谱。化学位移：由于有机分子中各种质子受到不同程度的屏蔽效应，引起外加磁场（）或共振频率（v）偏离标准值而产生移动的现象。影响化学位移的因素：2.使用核磁共振仪进行物质结构鉴定时，样品应该如何处理？（1）对样品的要求：样品要纯；样品量不能太小，通常为1-3mg(低灵敏度NMR仪需10-30mg)、不含氧和灰尘；固体样品要用合适溶剂溶解；加入内标，如TMS（2）对溶剂的要求：不含质子、沸点低、不与样品缔合、溶解度好，如CCl4,CS2,CHCl3,。为防干扰，多采用D代试剂，如CHCl3-d1,(CH3)2CO-d6,H2O-d2(水溶性试剂）TMS只能在测定时加入，不要加入过早。3.核磁共振仪在海洋生物制药中的主要应用有哪些？（1）结构鉴定：对于1H-NMR的简单图谱，可用化学位移鉴别质子的类型。CH3O-,CH3CO-,CH2=C-,Ar-CH3,>HCH3,CH3CH2-,-CHO,-OH,等。对于复杂的未知物，可以配合IR,UV,MS等数据，推定结构。（2）定量分析：4.碳核磁共振谱（13C-NMR）的特征有哪些？（1）13C-NMR谱比1HNMR谱作用更大（化学位移δ范围更广）;（2）能反映出化合物结构上的精细变化；（3）有利于对化合物中碳原子的确认；（4）可以区别伯仲叔季各类碳原子；（5）灵敏度较低，需要样品量较大，费时。（6）在实际应用氢谱和碳谱是相互补充的。5.什么是旋光光谱？如何表示，实际工作中又如何表示？紫外及可见光经尼可尔棱镜产生偏振光，以偏振光照射具有旋光性的化合物，偏振光振动平面产生改变，产生旋光现象。测出旋光度(α)，以波长对比旋度[α]×10-2作图，所得曲线即旋光光谱。[α]D=（α实/CL）×100〔φ〕λ=〔α〕λ·M／1006.什么是正常的或平坦的旋光谱线？什么叫简单康顿效应谱线？（1）正常的或平坦的旋光谱线：化合物无发色团时，ORD谱线只是在一个相内延伸，没有峰也没有谷（2）简单康顿效应谱线：分子中有一个简单的发色团时，ORD曲线在紫外光谱λmax处越过零点，进入另一个相区。形成的一个峰和一个谷组成的ORD谱线7.如何利用本课程中学习的技术鉴定一个未知化合物的结构（包括立体结构）。（1）质谱(MS)：确定分子量、分子式（2）计算不饱和度，推测化合物的大致类型（3）紫外光谱(UV)：是否具有共轭基团，是芳香族还是脂肪族化合物。（4）红外光谱(IR)：官能团类型（5）核磁共振氢谱(1H-NMR)：质子类型(具有哪些种类的含氢官能团)；氢分布(各种官能团中含氢的数目)；氢核间的关系（6）质谱(MS)：验证所推测的未知物结构的正确性8.高通量筛选的模型有哪些？（1）分子水平的药物筛选模型；包括受体筛选模型；酶筛选模型；离子通道筛选模型。（2）细胞水平药物筛选模型；包括：内皮细胞激活；细胞凋亡；抗肿瘤活性转录调控检测；信号转导通路；细菌蛋白分泌；细菌生长。9.什么是虚拟药物筛选？其组成如何？虚拟药物筛选定义：针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系（QSAR）模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型的化合物，进行实验筛选研究。组成：虚拟药物筛选应用软件，理论方法，操作对象，操作过程，结果分析评价。10.基于分子对接的虚拟筛选的过程如何？（1）收集文献上发表的小分子化合物结构的信息，组成二维小分子数据库。对每个小分子进行原子类型和化学键归属，将2D结构转变成3D结构并进行结构优化，组成3D小分子数据库。（2）对生物大分子（蛋白质）进行质子化合原子电荷归属，并进行结构优化，确定小分子结合位点，构建计算网格；（3）将3D小分子数据库中的每个化合物对接到生物大分子的活性位点，并进行打分-计算小分子-生物大分子的结合强度Ki（结合自由能）（4）根据打分的结果挑选化合物（打分比较高的分子）进行类药性评价，选择化合物进行生物实验测试。11.什么是高内涵筛选？其组成如何？是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛选样品对细胞形形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响，在单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。组成：荧光显微系统、自动化荧光图像获取系统、检测仪器、图像处理分析软件、结果分析系统、数据管理系统和其他（生物信息学工具、新型细胞株的研制和选择性试剂）。12.比较3种现代药物筛选技术的优缺点。高通量：参见32题虚拟筛选：优点：提高了筛选化合物的速度和效率，缩短新药研究的周期。 缺点：（课件上没找到）高内涵筛选：优