细胞治疗GMP洁净室环境监测

22/25细胞治疗GMP洁净室环境监测第一部分洁净室级别与微生物限度标准 2第二部分空气微粒与生物污染物监测 5第三部分表面微生物污染物的检测 7第四部分环境监测计划与频率 11第五部分监测方法与设备选择 14第六部分监测结果分析与趋势评估 17第七部分洁净室环境监测的挑战 20第八部分偏差调查与纠正预防措施 22

第一部分洁净室级别与微生物限度标准关键词关键要点洁净室级别与微生物限度标准

1.洁净室级别是根据空气中悬浮颗粒的浓度和类型进行分类的。

2.GMP洁净室用于生产细胞治疗产品，需要达到严格的微生物控制水平。

3.不同的洁净室级别对应不同的微生物限度标准，以确保细胞治疗产品的安全和有效性。

微生物限度标准

1.微生物限度标准规定了允许在特定样品中存在的微生物数量上限。

2.对于细胞治疗产品，微生物限度标准包括总需氧菌、志贺氏菌、沙门氏菌、霉菌和酵母菌。

3.严格遵守微生物限度标准对于防止细胞治疗产品被微生物污染至关重要。

环境监测

1.环境监测是评估洁净室微生物水平的重要措施。

2.环境监测包括空气采样、表面拭子采样和水样检测。

3.通过环境监测，可以及时发现和控制微生物污染，确保洁净室环境符合GMP要求。

微生物检测方法

1.微生物检测方法包括培养法和分子检测法。

2.培养法是传统的方法，需要时间较长，但可以区分不同种类的微生物。

3.分子检测法速度较快，灵敏度更高，可以检测到低浓度的微生物。

微生物控制策略

1.微生物控制策略包括物理屏障、化学消毒和人员管理等措施。

2.物理屏障可以防止微生物进入洁净室，例如隔板、气闸和压差。

3.化学消毒剂可以杀灭微生物，例如过氧化氢、紫外线和抗微生物剂。

微生物趋势和前沿

1.微生物检测技术不断发展，如实时PCR和二代测序技术。

2.新型抗微生物剂正在被研发，以应对多重耐药菌株的挑战。

3.微生物组学研究有助于深入了解洁净室微生物生态，为微生物控制提供新的见解。洁净室级别与微生物限度标准

简介

洁净室环境监测是无菌药品生产中的一项重要环节，通过对洁净室内微生物浓度的监测，确保产品符合相关法规要求。微生物限度标准规定了不同洁净室级别下的微生物浓度限值，以保证无菌药品生产环境的洁净度。

洁净室级别

《中国药典》2020年版规定了以下洁净室级别：

-A级：ISO5

-B级：ISO7

-C级：ISO8

-D级：ISO9

其中，A级洁净室是最高级别的洁净室，微生物浓度限值最低，主要用于无菌药品的无菌制备和灌装等关键工序。B级洁净室用于无菌药品组装、检查和储存等非无菌制备工序。C级洁净室用于无菌药品的包装和储存等非无菌操作工序。D级洁净室用于非无菌药品的生产和储存等工序。

微生物限度标准

《中国药典》2020年版规定的洁净室微生物限度标准如下：

单位：CFU/m³

|洁净室级别|静态采样(最大60分钟)|活性采样(1立方米)|

||||

|A|≤10|≤3|

|B|≤100|≤10|

|C|≤500|≤50|

|D|≤2500|≤100|

采样方法

洁净室微生物限度采样可通过以下两种方法进行：

-静态采样：使用沉降皿放置在指定位置，暴露一定时间后收集微生物。

-活性采样：使用空气采样器，通过抽气收集一定体积的空气，再将空气中的微生物收集到培养基中。

监测频率

洁净室微生物限度监测的频率应根据生产活动和洁净室等级确定。一般情况下，A级洁净室应每天监测，B级洁净室应每周监测，C级和D级洁净室可适当减少监测频率。

监测结果处理

洁净室微生物限度监测结果应记录并存档。当监测结果超出限值时，应立即采取措施调查原因，并采取必要的纠正和预防措施，确保洁净室环境符合要求。

总结

洁净室级别与微生物限度标准是无菌药品生产环境监测的基石，通过定期监测，确保洁净室环境符合相关法规要求，为药品生产提供一个洁净、无菌的环境，保障产品质量和患者安全。第二部分空气微粒与生物污染物监测关键词关键要点空气微粒监测

1.粒子大小是空气微粒监测的关键参数，因为不同大小的粒子具有不同的分布模式和对细胞生产的影响。

2.常用的监测方法包括激光光散射法、重力沉降法和安德森吸入器法。

3.洁净室的空气微粒浓度应满足GMP规范要求，以控制微生物污染和避免细胞损伤。

生物污染物监测

空气微粒与生物污染物监测

微粒监测

微粒监测是评估洁净室空气中颗粒物浓度的重要指标。微粒大小和浓度对细胞治疗产品质量和安全性至关重要。

微粒监测方法

微粒监测通常使用激光光散射技术，该技术可检测和计数特定尺寸范围内的颗粒物。最常见的微粒监测仪器为激光粒子计数器（LPC），它可测量0.3μm及以上大小的颗粒物。

微粒监测参数

微粒监测的关键参数包括粒子大小、粒子数量和采样时间。

*粒子大小：洁净室中常见的粒子大小范围为0.3μm至5.0μm。不同尺寸的粒子对产品质量的影响不同，因此需要根据特定过程的要求选择合适的监测范围。

*粒子数量：粒子数量是指单位体积空气中特定尺寸范围内的粒子数。洁净室中允许的最大粒子数量取决于洁净室等级。

*采样时间：采样时间是指监测仪器运行的时间，以收集足够的数据进行准确分析。采样时间应足够长，以确保监测结果具有统计学意义。

生物污染物监测

生物污染物监测是评估洁净室空气中微生物（细菌、真菌和病毒）浓度的过程。生物污染物的存在可能污染细胞治疗产品，导致产品失活或感染患者。

生物污染物监测方法

生物污染物监测主要通过活性空气采样和接触表面取样进行。

*活性空气采样：使用空气采样器将空气样品抽吸到培养基或琼脂平板上。培养一段时间后，计数平板上的微生物菌落，以确定空气中的微生物浓度。

*接触表面取样：使用棉签或培养基接触清洁表面，然后将样品接种到培养基或琼脂平板上。培养后计数菌落，以评估表面上的微生物污染水平。

生物污染物监测参数

生物污染物监测的关键参数包括采样位置、采样时间和检测限。

*采样位置：采样位置应选择在最有可能受生物污染影响的区域，例如工作区、传递窗口和人员流动区域。

*采样时间：采样时间应足够长，以检测微生物的最低浓度。通常，采样时间为20-60分钟。

*检测限：检测限是指监测方法能够检测到的最低生物污染物浓度。检测限越低，监测方法越灵敏。

微粒与生物污染物监测频率

微粒和生物污染物监测的频率取决于洁净室等级、工艺要求和风险评估。一般来说，较高的洁净室等级需要更频繁的监测。

微粒与生物污染物监测结果解读

监测结果应与预先设定的限值进行比较。如果监测结果超出限值，则需要采取纠正措施，以识别和消除污染源。

结论

空气微粒和生物污染物监测对于细胞治疗洁净室是一个至关重要的过程。通过定期监测，可以确保洁净室环境符合预期，并最大限度地降低细胞治疗产品污染的风险。第三部分表面微生物污染物的检测关键词关键要点表面微生物污染物的培养

1.培养基选择：选择合适的培养基以培养目标微生物，考虑培养基的成分、营养价值和选择性。

2.培养条件：优化培养条件，包括温度、湿度、时间和大气环境，以支持目标微生物的生长。

3.培养方法：采用适当的培养方法，例如平板培养、膜过滤法或拭子取样，以确保微生物从表面有效回收并定量。

表面微生物污染物的定量

1.定量方法：使用可靠的定量方法，例如浊度测量、平板计数法或分子检测技术，以确定表面微生物污染物的数量。

2.定量限度：确定定量限度，以确保检测结果的准确性和灵敏度。

3.数据分析：对定量数据进行统计分析和趋势分析，以评估微生物污染的严重程度和趋势。

表面微生物污染物的鉴定

1.鉴定技术：应用分子生物学技术，例如PCR、测序或MALDI-TOF质谱分析，以鉴定表面微生物污染物的种类。

2.鉴定标准：制定鉴定标准，以确保鉴定结果的准确性、可靠性和可追溯性。

3.鉴定报告：生成详细的鉴定报告，包括微生物种类的名称、鉴定方法和鉴定结果。

表面微生物污染物的来源追溯

1.追溯技术：利用分子分型技术，例如脉冲场凝胶电泳、多位点序列分型或全基因组测序，追溯表面微生物污染物的来源。

2.追溯分析：分析分子分型数据，识别微生物之间的遗传相关性，确定污染的潜在来源。

3.追溯报告：生成全面的追溯报告，概述污染来源的调查结果和缓解措施。

表面微生物污染物的控制

1.控制措施：实施有效的控制措施，例如消毒、灭菌和人员培训，以减少和消除表面微生物污染。

2.监控方案：制定定期监控方案，以监测控制措施的有效性并检测任何新的微生物污染。

3.持续改进：定期审查和改进控制措施，以确保最佳的微生物控制水平。

表面微生物污染物管理的趋势

1.自动化监测：采用自动化监测系统，实现表面微生物污染的实时监测和警报。

2.分子诊断：利用分子诊断技术，提高微生物鉴定的速度、准确性和灵敏度。

3.个性化控制：根据不同区域或设备的风险评估结果，制定个性化的表面微生物污染物控制措施。表面微生物污染物的检测

目的

表面微生物污染物的检测旨在评估洁净室环境中表面微生物污染的水平，确保遵守良好的制造规范(GMP)要求。

采样方法

*培养皿沉降法：将直径90±5mm的培养皿放置在待检测表面上4小时，然后收集并孵育。

*接触平板法：将类似培养皿直接接触待检测表面，然后收集并孵育。

*拭子法：使用无菌拭子在待检测表面上拭擦，然后浸入培养液中。

培养基选择

培养基的选择取决于要检测的微生物类型。常用培养基包括：

*全营养培养基，如血琼脂平板(BAP)

*选择性培养基，如马康凯琼脂平板(MAC)和沙氏琼脂平板

*富集培养基，如异硫脲酸钠(TSB)和肉汤培养基

孵育条件

*温度：30-35°C

*时间：48-72小时

*大气：好氧或厌氧

数据分析

*菌落形成单位(CFU)：每平方米或每个表面检测到的菌落数量。

*种类识别：鉴定菌落以确定微生物种类。

*比较：将检测结果与预先确定的限值进行比较，以评估污染水平。

限值

表面微生物污染物的限值取决于洁净室等级和具体应用。参考指南可能包括：

*ISO14644-1：基于粒子数和空气洁净度。

*美国食品药品监督管理局(FDA)指南：基于每平方米或每个表面的CFU数量。

*欧洲药品管理局(EMA)：基于风险评估和微生物种类。

报告

检测结果应包含以下信息：

*采样日期和时间

*检测表面

*采样方法

*培养基类型

*孵育条件

*检测到的CFU数量

*鉴定出的微生物种类

*与限值的比较

*任何偏差或不良结果

行动

如果检测结果超出限值，则应采取适当的行动，包括：

*调查污染源

*实施纠正措施

*重新验证洁净室环境

*培训人员改进实践第四部分环境监测计划与频率关键词关键要点【环境监测计划与频率】

1.明确监测目标和范围：确定需要监测的参数（如微生物、颗粒物、温湿度）、监测点（如生产区、缓冲区、仓库）和监测频率。

2.建立采样方法和设备：制定采样方案，选择合适的采样设备（如沉降板、空气采样器、表面拭子）和采样程序。

3.制定采样和分析频率：基于风险评估和监管要求，设定合理的采样和分析频率，确保环境条件得到持续监控。

【环境监测控制措施】

环境监测计划与频率

目的

环境监测计划旨在监测和控制洁净室环境，以确保其符合细胞治疗产品制造的《良好生产规范》(GMP)要求。它有助于评估环境污染控制措施的有效性，并提供早期检测和预防污染的机制。

频率

环境监测的频率取决于洁净室的等级、活动类型和产品的敏感性。一般情况下，以下为推荐的监测频率：

A级洁净室：

*微生物空气监测：每班20次以上

*表面微生物监测：每周至少25个拭子

B级洁净室：

*微生物空气监测：每班10次以上

*表面微生物监测：每周至少15个拭子

C级洁净室：

*微生物空气监测：每班5次以上

*表面微生物监测：每周至少5个拭子

D级洁净室：

*微生物空气监测：视情况而定

*表面微生物监测：视情况而定

监测位置和方法

空气监测：

*空气监测应在洁净室的代表性位置进行，包括工作区域、人员流动区域和设备周围。

*所用方法包括主动式或被动式空气采样，例如：

*沉降平板法（主动式）

*旋风式采样器（主动式）

*沉降平板法（被动式）

*罗盘平板法（被动式）

表面监测：

*表面监测应在洁净室的代表性表面进行，包括工作台、设备表面和地板。

*所用方法包括：

*接触平板法

*拭子取样法

监测参数

空气监测：

*颗粒物：0.5微米和5微米

*微生物：菌落形成单位（CFU）/立方米

*内毒素（对于IV制品）

表面监测：

*微生物：CFU/100平方厘米

数据分析和报告

监测数据应定期分析和报告，以识别趋势并采取纠正措施。报告应包括以下内容：

*检测日期和时间

*检测位置

*检测方法

*检测结果

*对结果的解释

*任何纠正措施

趋势分析

趋势分析有助于识别环境监测数据的任何变化，表明污染控制措施可能不充分。趋势分析包括：

*微生物数量的增加

*污染类型或来源的变化

*数据点之间的相关性

纠正措施

如果环境监测结果超出可接受的限度，应采取纠正措施。纠正措施可能包括：

*加强清洁和消毒程序

*检查和维修污染控制设备

*人员培训和再培训

*对污染源进行调查和消除第五部分监测方法与设备选择关键词关键要点微生物监测

1.微生物监测包括主动和被动采样，主动采样使用空气采样器或拭子采样器收集空气或表面样本，被动采样使用沉降板或琼脂平板进行采样。

2.空气采样器类型包括安德森采样器、孔径冲击采样器和沉降平板。拭子采样器用于采样表面并转移到琼脂培养基或培养液中。

3.培养基的选择取决于目标微生物类型。培养基类型包括营养琼脂、胰酶消化大豆琼脂和马铃薯葡萄糖琼脂。培养温度和时间也根据目标微生物类型进行调整。

颗粒监测

1.颗粒监测用于检测洁净室空气中颗粒物的浓度和粒径分布。颗粒物根据大小分为小颗粒（0.5-5μm）和大颗粒（>5μm）。

2.颗粒监测设备包括激光光散射粒子计数器和大气压等离子体光散射粒子计数器。粒子计数器测量颗粒物的数量和粒径分布。

3.颗粒监测数据分析包括颗粒浓度、粒径分布和颗粒物来源的确定。颗粒物来源的确定可以帮助优化洁净室环境控制措施。

压差监测

1.压差监测用于测量不同洁净室区域之间的压差。压差是维持洁净室空气流动的关键参数。

2.压差监测设备包括压差计和风速计。压差计测量两个区域之间的压差，而风速计测量空气流速。

3.压差监测数据分析包括压差值、空气流速和空气流向的确定。压差值和空气流向的确定可以帮助优化洁净室的设计和操作。

温度和相对湿度监测

1.温度和相对湿度监测用于测量洁净室环境的温度和相对湿度。温度和相对湿度影响细胞的存活和培养条件。

2.温度和相对湿度监测设备包括温度计和湿度计。温度计测量温度，而湿度计测量相对湿度。

3.温度和相对湿度监测数据分析包括温度值、相对湿度值和波动情况的确定。温度和相对湿度波动情况的确定可以帮助优化洁净室的环境控制系统。

挥发性有机化合物（VOC）监测

1.VOC监测用于检测洁净室空气中的挥发性有机化合物浓度。VOC会影响细胞的生长和分化。

2.VOC监测设备包括气相色谱-质谱联用仪（GC-MS）和质谱-质谱联用仪（MS-MS）。GC-MS用于分离和识别VOC，而MS-MS用于定量分析VOC浓度。

3.VOC监测数据分析包括VOC浓度、VOC类型和VOC来源的确定。VOC浓度和VOC来源的确定可以帮助优化洁净室的清洁和消毒程序。

尾气泄漏监测

1.尾气泄漏监测用于检测洁净室尾气处理系统中的泄漏。尾气泄漏会导致洁净室空气污染。

2.尾气泄漏监测设备包括光离子化检测器（PID）和红外线分光光度计。PID检测挥发性有机化合物，而红外线分光光度计检测特定气体（如CO2或O2）。

3.尾气泄漏监测数据分析包括泄漏点、泄漏量和泄漏来源的确定。泄漏点和泄漏来源的确定可以帮助维护和优化尾气处理系统。监测方法

洁净室环境监测通常采用两种主要方法：主动式监测和被动式监测。

*主动式监测：主动使用设备监测环境参数，例如粒子计数器、温湿度仪和压差计。这些设备提供实时读数，并可用于连续监测。

*被动式监测：使用培养皿或其他基质来收集并累积一段时间内的环境参数。这些培养皿随后进行分析，以确定微生物污染或其他参数。

设备选择

选择用于洁净室环境监测的设备时，需要考虑以下因素：

*监测参数：确定需要监测的环境参数，例如粒子数量、微生物污染、温度、湿度和压差。

*监测频率：根据洁净室的操作和分类级别，确定适当的监测频率。

*监测点：确定洁净室内的关键监测点，例如人员流动区、工作区和关键区域。

*设备性能：选择符合相关标准（例如ISO14644）并在所需的监测范围内具有良好精度和灵敏度的设备。

*成本和可用性：考虑设备的成本、维护要求和市场可用性。

具体设备

用于洁净室环境监测的常见设备包括：

*粒子计数器：用于测量空气中特定尺寸范围的颗粒浓度。

*温湿度仪：用于测量温度和相对湿度。

*压差计：用于测量不同区域之间的气压差。

*微生物采样器：用于收集和培养空气或表面的微生物。

*表面拭子：用于收集表面上的微生物样本。

*培养皿：用于监测空气或表面上的微生物生长。

*分子检测设备：用于检测特定微生物或遗传物质。

监测计划

为了有效监测洁净室环境，应制定一个全面的监测计划，包括以下元素：

*监测参数：指定应监测的环境参数。

*监测点：确定洁净室内的关键监测点。

*监测方法：指定用于监测每个参数的特定方法（主动式或被动式）。

*监测频率：确定定期监测的频率。

*数据记录和分析：制定数据记录和分析程序，以识别趋势和采取纠正措施。

*责任分配：分配监测职责并建立问责制。

数据解释

洁净室环境监测数据应定期进行分析和解释，以评估是否符合预定的限值。如果监测结果超出限值，应采取调查和纠正措施以确定和消除污染源。第六部分监测结果分析与趋势评估关键词关键要点【数据分析与统计】

1.收集并分析微生物、环境和人体数据，识别潜在风险和趋势。

2.对数据进行统计分析，确定污染源、制定预防措施，并验证清洁和消毒程序的有效性。

3.实施趋势分析，预测潜在风险，并主动采取预防措施，防止污染事件发生。

【微生物监测数据分析】

监测结果分析与趋势评估

监测数据的收集和整理

细胞治疗GMP洁净室的环境监测数据应定期收集和整理，以进行分析和趋势评估。数据应包括：

*粒子计数

*微生物监测（空气和表面采样）

*温度和湿度

*压差

*相对湿度

粒子计数数据的分析

粒子计数数据应分析以确定：

*是否符合GMP洁净室等级要求

*粒子计数随时间的变化趋势

*污染源的识别

微生物监测数据的分析

微生物监测数据应分析以确定：

*检测到微生物的类型

*微生物浓度的变化趋势

*环境污染的潜在来源

环境参数数据的分析

温度、湿度和压差等环境参数数据应分析以确定：

*是否符合GMP规范

*趋势的变化，这可能表明HVAC系统或洁净室工艺的潜在问题

趋势评估

监测结果的趋势应定期评估，以确定：

*是否有持续的污染源

*洁净室性能随时间的变化

*清洁和消毒程序的有效性

*员工活动和流程对洁净室环境的影响

数据分析工具

数据分析工具，如统计软件和电子表格，可用于：

*计算和绘制趋势线

*进行统计分析

*确定显著差异

*预测未来的环境状况

报告和评估

监测结果的分析和趋势评估应定期记录在报告中。报告应：

*总结监测数据

*突出关键趋势和观察结果

*提供改善洁净室环境的建议

基于风险的评估

监测结果的分析和趋势评估应纳入基于风险的评估中，以确定：

*污染的潜在风险

*控制措施的必要性

*洁净室环境对细胞治疗产品的安全性和有效性的影响

持续改进

监测结果的分析和趋势评估应用于持续改进洁净室运营。它可以帮助：

*识别并消除污染源

*优化洁净室操作和流程

*提高细胞治疗产品的质量和安全性

结论

监测结果的分析和趋势评估是细胞治疗GMP洁净室环境监测计划的重要组成部分。它使设施能够识别污染源、评估洁净室性能并实施持续改进措施。这对于确保细胞治疗产品的安全性和有效性至关重要。第七部分洁净室环境监测的挑战关键词关键要点主题名称：新兴的污染物和检测方法

1.随着生物制药技术的发展，细胞治疗产品面临着新兴污染物的威胁，如支原体、分光光度计、微生物内毒素和潜在病毒。

2.传统检测方法限制性较大，需要探索更灵敏、准确的检测技术，如聚合酶链反应（PCR）、流式细胞术和传感技术。

3.建立综合的污染物监测系统，结合传统方法和新技术的优势，全面评估洁净室环境的污染风险。

主题名称：环境监测数据管理

洁净室环境监测的挑战

在细胞治疗GMP洁净室中进行有效的环境监测面临着独特的挑战，这些挑战源于以下几个方面：

1.无菌要求高：

细胞治疗产品对污染极其敏感，任何微生物污染都可能导致产品失效或患者感染。因此，洁净室必须保持高度无菌，环境监测必须能够检测出低至1CFU/m³的微生物水平。

2.复杂的工作流程：

细胞治疗涉及复杂且多步骤的工作流程，包括细胞培养、操纵和制剂。这些过程会产生各种污染物，包括细胞培养基、细胞碎片和内毒素。环境监测必须针对这些特定的污染物进行优化，以确保产品质量。

3.洁净室的动态性：

洁净室环境并不是一成不变的。人员活动、设备操作和材料搬运等因素都会动态地影响环境条件。环境监测必须能够连续监测这些变化，并及时检测到任何偏差。

4.监管要求严格：

监管机构对细胞治疗GMP洁净室环境监测设定了严格的要求。这些要求包括监测的频率、采样方法、检测方法和数据记录。环境监测计划必须满足这些要求，以确保产品的安全性和有效性。

5.灵敏度和专一性：

环境监测方法必须具有足够的灵敏度来检测低水平的污染物，同时又要具有足够的专一性，以避免产生假阳性结果。这需要使用经过验证和灵敏的检测方法，以及能够区分目标污染物和背景污染物的采样方法。

6.数据管理和报告：

环境监测数据必须准确可靠，并根据监管要求进行管理和报告。这包括建立数据管理系统，确保数据的完整性和可用性，以及制定报告程序来定期向监管机构和其他相关方提供数据。

7.人员培训和技术支持：

环境监测人员需要接受适当的培训，以确保采样和检测程序的正确执行。此外，还需要获得技术支持，以维护和校准监测设备，以及解决与环境监测相关的任何问题。

综上所述，细胞治疗GMP洁净室环境监测面临许多挑战，包括高无菌要求、复杂的工作流程、洁净室的动态性、监管要求、灵敏度和专一性、数据管理和报告、以及人员培训和技术支持。有效的环境监测计划必须解决这些挑战，以确保产品安全性和有效性。第八部分偏差调查与纠正预防措施偏差调查与纠正预防措施(CAPA)

偏差调查

偏差调查是一种正式的调查过程，用于确定偏差的根本原因，偏差的定义是任何不符合既定协议或标准的事件或情况。怀疑存在偏差时，应立即启动偏差调查。

偏差调查涉及以下步骤：

*立即控制：采取必要的步骤立即控制偏差，防止进一步的损坏或污染。

*收集信息：收集与偏差相关的所有相关信息，包括人员、设备、程序和环境条件。

*确定根本原因：使用适当的分析技术，例如鱼骨图或5-why分析，来确定偏差的根本原因。

*制定纠正措施：针对确定的根本原因，制定纠正措施以防止偏差再次发生。

*验证纠正措施：实施纠正措施并验证其有效性。

纠正预防措施(CAPA)

CAPA是一种系统化的过程，用于根据偏差调查结果，制定和实施措施来：

*纠正偏差：制定纠正措施以解决