教学-人类疾病动物模型及实验动物选择原则(上课)

Ifthereisnoanimalresearch,thereisnocure.人类(rénlèi)疾病动物模型(Animalmodelsofhumandisease)陈飞兰重庆(zhònɡqìnɡ)医科大学实验动物中心共二十四页学习(xuéxí)题纲人类疾病动物模型概念意义人类疾病动物模型的设计原则人类疾病动物模型的分类人类疾病动物模型的影响因素人类疾病动物模型的注意事项人类疾病动物模型的开发应用共二十四页一、人类(rénlèi)疾病动物模型

——概念人类疾病动物模型(Animalmodelsofhumandisease,AMHD)为生物医学研究而建立的，具有人类疾病模拟(mónǐ)性表现的

动物疾病模型和相关的模型系统材料

具有人类疾病模拟性表现的动物疾病模型

疾病动物模型(Animalmodelsofdisease,AMD)用于生物医学研究患有与人类或其他动物类似疾病的动物动物模型(Animalmodels)用生物医学或生物工程手段在动物身上造成或模拟疾病状态共二十四页疾病(jíbìng)动物模型动物模型人类(rénlèi)疾病动物模型一、人类疾病动物模型

——概念共二十四页一、人类(rénlèi)疾病动物模型意义（一）在医学研究中具有特殊(tèshū)的优越性

避免人体实验所造成的伤害可研究平时不常见的疾病提供发病率低、潜伏期长和病程长动物疾病模型克服干扰，控制实验条件，增加方法学上可比性简化实验操作，便于样品收集和结果分析有助于更全面认识疾病的本质（二）人类疾病动物模型促进生物医学发展（三）在医学科学研究中具有重要作用（四）从比较医学来提高对人类疾病动物模型意义共二十四页二、人类(rénlèi)疾病模型设计原则

1.相似性:近似于人类疾病(具有人类疾病病理特征(tèzhēng))大鼠自发性高血压人类原发性高血压小型猪自发性冠状动脉粥样硬化人冠心病

犬自发性类风湿关节炎人幼年型类风湿

2.重复性:可重复

标准化

标准化：实验动物(遗传、性别、年龄、疾病、营养)

实验环境、实验试剂、实验仪器3.可靠性:反映该疾病、机能、代谢和结构变化、主要症状如用沙鼠复制铅中毒模型，而不选大鼠4.适用性和可控性5.易行性和经济性共二十四页三、人类(rénlèi)疾病动物模型分类

诱发(yòufā)性动物模型(Experimentalanimalmodel)物理因素诱发动物模型、化学因素诱发、生物因素诱发、复合因素诱发

遗传工程动物模型(Geneticallyengineeredmouse)

自发性动物模型(Spontaneousanimalmodel)

按产生原因分类

同种或异种移植的动物模型组织块移植法、细胞种植法、肾包膜下移植法共二十四页三、人类(rénlèi)疾病动物模型分类

诱发(yòufā)性动物模型(Experimentalanimalmodel)物理因素诱发动物模型、化学因素诱发、生物因素诱发、复合因素诱发

遗传工程动物模型(Geneticallyengineeredmouse)

自发性动物模型(Spontaneousanimalmodel)

1.按产生原因分类

同种或异种移植的动物模型组织块移植法、细胞种植法、肾包膜下移植法共二十四页自发性动物模型自发性动物模型（spontaneousanimalmodel）指不加任何(rènhé)人工诱发，在自然条件下动物自然产生的疾病，或者由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物疾病模型。以肿瘤遗传性疾病居多。优点：在一定程度上减少了人为因素，更接近自然人类疾病。缺点：种类有限，疾病动物饲养条件要求高，发病率低，发病时间长。自发肿瘤模型因动物种系、品种不同，其肿瘤所发生的类型和发病机制有差异。产生(chǎnshēng)原因共二十四页自发性动物模型应用(yìngyòng)价值很高，特别是在遗传性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等的研究上得到了广泛应用(yìngyòng)。近几十年来科学界十分重视自发性动物模型的开发。如与人类疾病相似的心脏病的加拿大犬；与儿童碳水化合物、氨基酸代谢失调相似的猫；自发性高血压和脑中风大鼠；青光眼兔自发性糖尿病地鼠；肥胖症小鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。共二十四页诱发(yòufā)性动物模型

诱发性动物模型(experimentalanimalmodel)又称为实验性动物模型，指通过使用物理、化学、生物等致病手段，人为制造的疾病模型。优点：制作方法简便，实验条件比较简单，其他因素容易控制，短时间内可大量复制。缺点(quēdiǎn)：诱发的疾病模型与自然产生的疾病在某些方面有所不同。而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来。产生原因共二十四页诱发(yòufā)方式物理因素诱发：手术致骨折、放射线致免疫抑制化学因素诱发：如高油脂(yóuzhī)饲料致兔动脉粥样硬化化学毒物中毒生物因素诱发：如微生物感染

柯萨奇B病毒大小鼠、猪心肌炎复合因素诱发：豚鼠慢支用致病菌加寒冷或加SO2生物技术动物模型：嵌合体动物、转基因动物克隆动物等共二十四页三、人类(rénlèi)疾病动物模型分类2.按系统(xìtǒng)范围分类疾病的基本病理过程动物模型各系统疾病动物模型抗疾病型动物模型生物医学动物模型各病种疾病动物模型共二十四页

指各种疾病(jíbìng)共有的一些病理变化过程模型。致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现功能、代谢和形态结构的某些变化，其中有的变化是许多疾病(jíbìng)都可能共有的，不是某种疾病(jíbìng)所特有的变化，如发热、缺氧、水肿、休克、弥散性血管内凝血、电解质紊乱、酸碱平衡失调等，均可称为疾病(jíbìng)的基本病理过程。（一）疾病的基本(jīběn)病理过程动物模型

(animalmodeloffundamentallypathologicprocessesofdisease)系统分类共二十四页指与人类各系统疾病相应(xiāngyīng)的人类疾病动物模型。各系统疾病模型分为消化系统疾病动物模型呼吸、心血管、泌尿、神经、血液与造血、内分泌骨骼等系统的动物模型，还包括按科分类，如传染病、妇科病、儿科病、皮肤科病、五官科病外科病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病物理损伤疾病和职业病等动物模型。（二）各系统疾病动物模型

(animalmodelofdifferentsystemdisease)系统分类共二十四页（三）抗疾病(jíbìng)型动物模型

（negativeanimalmodel）

指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因此可借以探讨为何该种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳类动物均感染(gǎnrǎn)血吸虫病，而洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸虫病，故可用于血吸虫感染(gǎnrǎn)和抗病的研究。系统分类共二十四页（四）生物医学动物模型

（biomedicalanimalmodel）

是指利用健康正常的动物(dòngwù)生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完整脑基底Willis动脉环，动脉环后交通支，可用来结扎一侧颈动脉制备脑梗塞、脑缺血模型鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来一直用于镰刀形红细胞贫血研究。系统分类共二十四页3.按模型对象分类整体动物模型、离体组织器官模型、细胞株模型、数学模型4.按中医药体系分类中医证候动物模型：阴虚、阳虚、气虚(qìxū)、血虚、脾虚、肾虚动物模型，厥脱症动物模型（三）人类(rénlèi)疾病动物模型的分类共二十四页1.致模因素对动物模型复制的影响选择好致模因素是复制动物模型的第一步应明确研究目的，清楚相应(xiāngyīng)人类疾病的发生临床症状和发病机制熟悉致病因素对动物所产生的临床症状和发病情况，致病因素的剂量，动物遗传背景、性别、年龄等对模型的复制都有影响四、影响(yǐngxiǎng)动物模型的因素共二十四页复制动物模型的动物种类繁多，如实验动物、家养动物和野生动物。野生动物属自然生态类型，其微生物感染复杂，遗传背景不清楚，来源困难，很难饲养，因此不便使用；家养动物饲养方便，来源容易(róngyì)，但微生物控制不严，遗传背景不清楚也不提倡使用；应尽可能使用标准化实验动物。动物品系、年龄和体重、性别、生理状态和健康因素等均对动物模型质量有不同程度的影响。四、影响(yǐngxiǎng)动物模型的因素2.动物因素对动物模型复制的影响共二十四页3.实验技术因素(yīnsù)对动物模型复制手术技巧的影响

首先要选择好最佳的手术路线，以免过大、过繁的手术给机体带来影响。手术技术也是影响因素，技术熟练可以减少对动物的刺激、创伤和出血，将提高(tígāo)造模成功率。实验给药的影响

在造模过程中给药是常规工作，但对造模也是影响因素如给药的途径、剂量、熟练程度等影响。

人与动物用药量换算关系：如人为1，小鼠、大鼠为25～50，兔、豚鼠为15～20，犬、猫为5～10。对照组对造模的影响在复制动物模型时常因错误应用对照，而造成动物模型失败或误导错误结论，应根据不同要求设置好对照组。共二十四页在复制动物模型时往往需要将动物麻醉后才能进行各种手术，实施某些致模因素。不同麻醉药物和不同麻醉剂量有不同的药理作用和不良反应，如麻醉过深动物处于深度抑制状态，甚至濒死状态，动物各种反应受到抑制，结果的可靠性受影响(yǐngxiǎng)；麻醉过浅，在动物身上进行手术或实施某些致模因素，将造成动物强烈的疼痛刺激，引起动物全身特别是呼吸、循环、消化等功能发生改变，同样会影响(yǐngxiǎng)造模的准确性。麻醉(mázuì)深度的影响共二十四页4.环境(huánjìng)和营养对动物模型的影响营养(yíngyǎng)因素对复制动物模型，特别是长期实验，影响显著，应予以重视。如采用国家标准饲料则问题就会解决。造模过程中应注意给水量充分和给予符合卫生标准的饮水。环境因素是影响造模及其实验结果的重要因素，居住条件、饲料、营