【靶点Talk】免疫检查点争夺战：TIGIT能否超越PD-1

【靶点Talk】免疫检查点争夺战：TIGIT能否超越PD-1？曾经的TIGIT靶点顶着“下一个PD-1”的名号横空出世，三年的“征程”中TIGIT走过一次又一次的失败，然而面对质疑和压力仍有一批公司选择前行。今天给大家分享TIGIT靶点的相关内容，更多靶点科普视频请关注义翘神州B站和知乎官方账号。TIGIT的“简历”TIGIT（免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/粘连蛋白（Nectin）家族的成员之一，在活化的T细胞和NK细胞上表达，与抗原呈递细胞（APC）、实体瘤及血液肿瘤中的CD155结合。TIGIT及其配体CD155有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点或预测预后的生物标志物。TIGIT配体包括CD155（PVR）、CD112和CD113，这些配体也为其他受体CD226、CD112R和CD96共有。TIGIT在肿瘤微环境中具有多种抑制机制，发挥抑制固有免疫和适应性免疫的功能。第一种，TIGIT与CD155结合，直接抑制T细胞和NK细胞的功能。第二种，TIGIT与树突状细胞（DC）上的CD155结合，增加免疫抑制细胞分子IL-10的分泌，减少促炎细胞因子IL-12的分泌，抑制T细胞功能。第三种，TIGIT以比CD226更高的亲和力结合CD155或破坏CD226的同源二聚体，阻碍CD226介导的T细胞激活。第四种，TIGIT作用于调节性T细胞（Tregs），增强免疫抑制功能。第五种，来自肠道的一种细菌分泌Fap2蛋白，与TIGIT结合后会引发抑制性信号。靶向TIGIT变得越来越重要，国内外已有多家生物制药公司致力于开发抗TIGIT的单抗或双抗。研究进展根据药融云数据统计，目前全球共有160个TIGIT相关项目正在推进中，大部分处于药物发现阶段，有100个，临床前27个，临床研究阶段30个。图片来源：药融云全球药物研发数据库多种用于癌症治疗的抗TIGIT药物正处于临床开发阶段。进展较快的是替瑞利尤单抗（Tiragolumab）、欧司珀利单抗（Ociperlimab）和多伐那利单抗（Domvanalimab），已进入临床III期阶段。替瑞利尤单抗（Tiragolumab）是一种全人源化IgG1单克隆抗体，结合TIGIT，阻断其与CD155的相互作用，增强T细胞识别杀伤肿瘤细胞的能力。在PD-1高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的II期研究中，与PD-L1单抗阿替利珠单药治疗相比，替瑞利尤单抗和阿替利珠单抗联合治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）具有显著的临床获益。吉利德正在一系列III期研究中评估TIGIT单抗多伐那利单抗（Domvanalimab）在非小细胞肺癌中的疗效。国产项目中，进展最快的是百济神州的欧司珀利单抗（Ociperlimab），目前正处于转移性非小细胞肺癌的III期临床试验中。药品名称研发公司最高研发阶段适应症替瑞利尤单抗罗氏临床III期腺癌晚期实体瘤等多伐那利单抗吉利德临床III期晚期实体瘤膀胱癌等欧司珀利单抗百济神州临床III期非小细胞肺癌国内恒瑞医药、君实生物、华博生物等在内的11家企业参与TIGIT靶点的研发，涉及在研项目35个。国内TIGIT靶点研发企业图片来源：药融云全球药物