阿帕替尼临床数据全病种培训课件

二、研发历程一、药物简介Ⅰ期临床研究简述临床前研究简述Ⅱ期临床研究简述Ⅲ期临床研究简述三、适应症/用法用量目录1阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024药物简介通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦®分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58规格：425mg*14s/盒（4620元）250mg*10s/盒（2226元）作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化学结构式2阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼

:肺癌（II期完成，III期总结中）阿帕替尼:胃癌

阿帕替尼

:肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼

:乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）完成临床前药理毒理IND资料2006.2获得I期临床批件2007.4I期临床研究完成2009.5获得II/III期临床批件2007.5I期临床研究启动2011.12013.5II期（胃癌）研究完成获批上市2010.10III期（胃癌）研究启动2008.82011.5II期（肝癌）研究启动2009.6II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束2014.102010.3II期肺癌研究启动2004药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程3阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用机制示意图4阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:529

2.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度与同类小分子TKI相比,阿帕替尼

对VEGFR-2具有高度选择性5阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。药效模型剂量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200mg/kg39.3-80.7%人结肠癌Ls174t50-200mg/kg20.3-83.7%人结肠癌HCT-11650-200mg/kg41-81.2%人结肠癌HT-2950-200mg/kg37.2-74.5%人非小细胞肺癌A54950-200mg/kg29.2-72.8%人非小细胞肺癌NCI-H460100、200mg/kg43.1-78.8%小鼠肝癌H2250-200mg/kg43.3-84.7%小鼠S180肉瘤50-200mg/kg60.3-69.9%Dataonfile.6阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。Dataonfile.药效模型剂量抑瘤率人结肠癌HT-29阿帕替尼

ig75mg/kg43.1%奥沙利铂iv6mg/kg34.1%Apaig75mg/kg＋L-OHPiv6mg/kg58.6%人结肠癌阿帕替尼

ig75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶ip50mg/kg37.5%Apaig75mg/kg＋5-Fuip50mg/kg60.1%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%阿霉素iv10mg/kg53.5%Apaig75mg/kg＋ADRiv10mg/kg82.2%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%多西他赛iv12mg/kg60%Apaig75mg/kg＋DCXiv12mg/kg88.1%7阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究TissueLevelofYN968(ng/ml)组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中均有分布。Dataonfile.8阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼临床前试验总结对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌、肉瘤等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其疗效口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺、肾、卵巢）分布较高

有效剂量下动物耐受性良好9阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。Ⅰ期临床研究考察耐受性、安全性耐受性研究考察药代动力学特征药代动力学研究实体瘤患者单次给药多次给药食物药代健康受试者单次给药多次给药Ⅰ期临床研究简述10阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024MTD/RPH2D：未出现DLT。850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。1000mg/天,N=3起始剂量*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。耐受性研究Ⅰ期临床研究简述11阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024健康受试者单次给药药代动力学研究阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3h；平均消除半衰期为7.9~9.4h，可支持qd给药。Ⅰ期临床研究简述12阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024患者多次给药药代动力学研究连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。Ⅰ期临床研究简述13阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024临床I期药代动力学总结口服给药后，吸收较快连续给药8天，可达稳态稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象

餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大Ⅰ期临床研究简述14阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期胃癌

李进/秦叔逵随机双盲、平行对照、多中心

2009.05～2011.052晚期非鳞、非小细胞肺癌张力随机双盲、平行对照、多中心2010.01～2011.033晚期肝细胞癌秦叔逵随机、开放、多中心2010.08～2013.084结直肠癌5三阴乳腺癌胡夕春开放、单臂、多中心2011.3-2012.3开展的Ⅱ期临床研究目录Ⅱ期临床研究简述15阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECOG评分0或1RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）随访至疾病进展80%中位PFS进行统计分析随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验

主要终点指标：PFS

次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究16阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月

V.S安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究17阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024主要研究终点:总生存期（OS）次要研究终点:客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，

生活质量评分，安全性。研究设计：随机、双盲、对照、多中心研究

研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、

非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性(N=900)(n=600)(n=300)阿帕替尼模拟片

750mg,P.O.,Q.D.主要入选标准

年龄>=18岁经病病理性确诊的晚期（ⅢB、Ⅳ期非鳞、非小细胞肺癌，具有可测量的病灶）EGFR野生型既往药物治疗方案不超过2种，且至少应包含一种以铂类为基础的方案ECOG评分0-1，主要器官功能正常阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.RANDOMIZATION治疗晚期EGFR野生型肺癌Ⅲ期临床研究18阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024主要研究终点:至疾病进展时间（TimetoProgression，TTP)次要研究终点:总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究

肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼

750mg,P.O.,Q.D.主要入选标准

无法手术和肝动脉介入治疗未经过分子靶向治疗和系统化疗Child-pugh肝功能评级：A级；BCLC分期：

B或C期ECOG评分0-2阿帕替尼850mg,P.O.,Q.D.RANDOMIZATION治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期的临床研究19阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024组别mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P>0.05P>0.05表1两组的mTTP、mOS组别第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05表2

第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果20阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024(N=360)(n=240)(n=120)安慰剂

阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.

主要入选标准

年龄≥18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（≤7分）；BCLC分期：

B-C期ECOG评分0-1RANDOMIZATION80%死亡事件进行统计分析研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要研究终点:总生存期（OS）治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究21阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼治疗晚期结直肠癌Ⅱ期临床研究随机、开放、单中心的试验设计主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性≥二线化疗失败的晚期结直肠癌患者ECOG评分0-1预计生存期≥3月R阿帕替尼500mg

qd（28天为1周期）（N=20）阿帕替尼750mg

qd（28天为1周期）（N=20）随访至疾病进展或符合终止标准Dataonfile.22阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较

研究类型阿帕替尼Ⅱ期阿帕替尼Ⅰ期RegorafenibⅢ期(CORRECT)

评价指标500mgqd750mgqd结直肠癌结直肠癌不可评价341CR0000PR0125SD10515202PD7107未评价即死亡001客观反应率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%总计202032505Dataonfile.23阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024与I期合并后的初步分析纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守与I期合并后的初步分析结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力药物阿帕替尼Regorafenib指标500mg组（N=24）750mg组（N=35）（N=505/255)ORR（%）42.81/0.4DCR（%）585745/15PFS（月）32.21.9/1.7OS（月）8.87.86.4/5.0Dataonfile.24阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究单中心安全性、耐受性剂量探索性研究二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者（n=25）(N=25)阿帕替尼750mgqd（28天为1周期，最多2次剂量减少）p<0.05IIa期试验规定>33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mgqd随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax)（IJCInternationalJournalofCancer）25阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024受试者ECOG评分0或1开放、单臂、多中心研究

主要终点指标：PFS

次要终点指标：ORR、CBR、OS、药物安全性和PK/PD相关性阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌Ⅱb期临床研究HuX,etalInt.J.Cancer:135,1961–1969(2014).26阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和安全性HuX,etalInt.J.Cancer:135,1961–1969(2014).主要研究终点：PFS次要研究终点：OS中位OS为10.6个月。56位中位PFS为3.3个月。56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25%常见3/4级治疗相关不良事件为

手足皮肤反应,蛋白尿,高血压

血小板减少,白细胞减少等。27阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024安全性----不良事件（IJCInternationalJournalofCancer）28阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024主要研究终点:无进展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究终点:客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），

总生存期（OS），安全性。研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。研究目的：评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性

探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案(N=144)(n=48)(n=48)主要入选项标准

病史二线治疗失败可测量病灶ECOG评分0or1合适的肝肾功能B：Apatinb850mgPOQD(n=48)RANDOMIZATIONC：Apatinib425mgPOBIDA：Placebo模拟片

POQD治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究29阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂阿帕替尼：850mgqd

vs425mgbid有效性：PFS（3.9个月vs3.4个月)、OS(5.2个月vs4.6个月)安全性：AE发生率(89.4%vs95.6%)耐受性：剂量调整率(12.8%vs32.6%)便捷性：qdvsbid阿帕替尼Ⅲ期给药方案推荐为850mgqd治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究结论30阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院李进教授

中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系

于浩教授全国共38家临床试验机构参与研究甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌随机双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床研究治疗晚期胃癌Ⅲ期临床研究31阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024治疗晚期胃癌Ⅲ期临床研究

随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析

分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，主要研究终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）、

疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL)、安全性R32阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024主要研究终点––OS(FAS)分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4)6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——

阿帕替尼

----安慰剂存活率总生存期（月）FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)33阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024主要研究终点––OS(PPS)分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——

阿帕替尼

----安慰剂+CensoredLogrankP=0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）34阿帕替尼临床数据全病种9/12/20242.6m1.8m——

安慰剂——

阿帕替尼存活率无疾病进展期（月）分组例数mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P<0.0001）次要研究重点––PFS(FAS)35阿帕替尼临床数据全病种9/12/20242.8m1.9m——

安慰剂——

阿帕替尼分组例数mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂711.9(1.1-1.7)无疾病进展期（月）PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P<0.0001）次要研究重点––PFS(PPS)存活率36阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024次要研究终点––ORR*、DCR***客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%<0.0001IRC评价ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.000237阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024小结血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关，抗血管生成是肿瘤治疗的核心。VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路。阿帕替尼对VEGFR2具有高度选择性，已获CFDA批准，用于二线后的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。VEGFR2在多数人类肿瘤中均呈过表达。阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、肾癌等）肿瘤的I/II期临床研究中均获得较好疗效，是极具潜力和希望的靶向药物。38阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024常见不良事件（发生率≥10%）非血液学试验组(n=176)对照组(n=91)P值蛋白尿47.73%16.48%<0.0001高血压35.23%5.49%<0.0001手足综合症27.84%2.20%<0.0001腹泻11.36%3.30%0.0361胆红素升高24.43%14.29%0.0582食欲减退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459转氨酶升高27.84%21.98%0.3763碱性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血症13.07%8.79%0.4202乳酸脱氢酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潜血13.64%14.29%0.8544γ-谷氨酰转肽酶升高16.48%16.48%1.000039阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024AE阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)血液学n(%)中性粒细胞减少10(5.7%)1(1.1%)血红蛋白降低11(6.3%)4(4.4%)非血液学n(%)蛋白尿4(2.3%)0高血压8(4.6%)0手足综合征15(8.5%)0转氨酶升高14(8.0%)4(4.4%)胆红素升高13(7.4%)6(6.6%)GGT升高11(6.3%)6(6.6%)腹痛3(1.7%)4(4.4%)消化道出血3(1.7%)3(3.3%)低磷血症9(5.1%)2(2.2%)III-IV级不良事件发生率(≥3%)40阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024临床特别关注的不良反应，n(%)AE名称试验组安慰剂组N=176N=91全部III-IV全部III-IV骨髓抑制白细胞减少64(36.4)3(1.7)8(8.8)0中性粒细胞减少60(34.1)10(5.7)9(9.9)1(1.1)血小板减少41(23.3)5(2.8)6(6.6)1(1.1)贫血32(18.1)9(5.1）22(24.4)3(3.3)心脏毒性心电图异常5(2.8)1(1.1)1(1.1)0急性心梗1(0.6)1(0.6)00出血黑便21(11.9)2(1.14)13(14.2)3(3.3)呕血1(0.6)1(0.6)00咯血1(0.6)1(0.6)00肠梗阻1(0.6)1(0.6)00蛋白尿78(44.3)4(2.3)15(16.5)0肝脏毒性转氨酶升高35(19.9)11(6.3)10(11.0)2(2.2)总胆红素升高29(16.5)4(2.3)9(9.9)5(5.5)高血压62(35.2)8(4.5)8(4.6)0手足综合症49(27.8)15(8.5)1(1.1)041阿帕替尼临床数据全病种9/12/2024AE名称（I-IV级）ApatinibPhⅢ(GC)Sunitinib

PhIII(GIST)Pazopanib

PhIII(RCC)Sorafenib

PhIII(GIST)Regorafenib

PhIII(mCRC)n=176n=202n=290n=355n=500骨髓抑制中性粒细胞减少37.5%53%36%-3%血小板减少25.0%38%35%14