医学课件抗心律失常药5

杨芝春中南大学药理学系抗心律失常药(AntiarrhythmicDrugs)"怦然心动"心律失常（cardiacarrhythmia）定义：

心动频率与节律的异常。分类病因偶发性：病理性：心脏检查正常，因劳累、情绪波动、抽烟、过量饮酒、喝浓茶等出现偶发性早搏、心动过速

———药物、手术等进行干预。心脏本身因素：

冠心病，风心病，心肌梗塞非心脏因素：

电解质紊乱，手术，麻醉药物

基因突变：

Q-T间期延长综合症：SCN5A基因、HERG基因、KVLQT1基因突变导致钠、钾通道功能异常，使心肌复极减慢，引起Q-T延长。———去除诱因，必要时少量服用镇静药。心律失常的药物治疗心律失常发生的机制主要授课内容传导束心肌冲动起源几个基本概念兴奋性（excitability）：心肌细胞受刺激后产生动作电位（AP）的能力，取决于静息电位到阈电位水平及处于钠离子通道状态.有效不应期（ERP）:

动作电位时程（APD）内，从膜接受刺激出现0相除极至复极至-60～-50mV这段时间,再次刺激不能使膜产生全面除极化.ERP取决于钠通道的状态.备用开放失活

传导性（conductivity）：

膜电位值负得越多,备用状态的钠通道越多0相上升速度快、振幅大，传导速度就快钠通道激活后产生的电流越强膜电位从负值向正值反转越快、越强传导越快兴奋的细胞与邻近细胞间电位差越大“膜反应性”（指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反映传导速度）自律性（automaticity）：主要受静息膜电位水平、4相自动去极化速率影响4相自发性除极速率加快最大舒张电位变小阈电位下移

根据0相除极速度、幅度和传导速度，分为：快反应电活动（起搏电流、Na+电流）

——心脏工作肌、传导系统细胞

慢反应电活动（Ca2+电流）

——窦房结、房室结细胞

快反应性与慢反应性电活动（心脏缺血缺氧、膜电位减小，快反应细胞可表现慢反应电活动）快反应电活动慢反应电活动心房肌心室肌快反应细胞速度为0.3～1m/s,pf1~4m/s;慢反应细胞传导慢（窦房结、

房室结为0.02～0.14m/s），是传导阻滞好发部位部位膜电位除极传导离子变化快反应电活动慢反应电活动心肌、传导系统细胞窦房结、房室结、心肌病心肌大快快Na+内流小Ca2+内流慢慢（1）快反应细胞电活动：包括心房肌、心室肌、浦氏纤维。非自律细胞——静息电位自律细胞——4相坡度特点：静息电位（restingpotential,RP）大（-80～-95mV）去极化由Na+内流引起，0相陡（上升速率快），传导速度快4期仅有离子交换，无电位变化（电位与RP相同）非自律快反应细胞（心肌细胞）电活动

静息电位-90mv(心室肌)

动作电位0相（快速除极）——Na+内流

1相（快速复极期）——K+短暂外流

2相（缓慢复极）——Ca2+和Na+（少量）内流，

K+外流

3相（快速复极末期）——K+外流

4相（静息期）自律快反应细胞（蒲肯野细胞）APD中的主要电流（2）慢反应电活动：包括窦房结、房室结和病变后的快反应细胞特点：

静息电位小（-40～-70mV）；0相为慢Ca2+内流，上升速率缓慢，传导速度慢4期不稳定呈自发去极化（Ca2+内流引起）窦房结细胞APD中的参与电流4相：If

激活，膜除极至-50mv,ICa相继被激活，引起AP。Ik外流

ICa内流

冲动传导异常冲动形成障碍心律失常发生的机制冲动形成障碍（1）自律性异常（正常自律机制改变、异常自律机制形成）：①窦房结功能降低或潜在起搏自律性增高

②

非自律细胞（膜电位减小至-60mv以下）出现自律性：

工作肌细胞在缺血、缺氧下出现异常自律性

（2）后除极与触发活动

*后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极

特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，引起触发活动

*触发活动：由后除极所导致的异常冲动的发放，由前一个冲动所触发

早后除极：2、3相，异常动作电位显著延长所致（Ca2+）

迟后除极：4相中（Na+内流、Ca2+超载）

发生时间机制处理2或3相早后除极晚后除极4相Ca2+内流↑抑Ca2+内流抑Ca2+、Na+内流胞内Ca2+↑→Na+短暂内流（1）传导障碍——传导减慢、传导阻滞（阿托品治疗）（2）折返激动——一次冲动下传后，又可沿环行通路返回并再次激动起源部位.单次折返——期前收缩连续折返——心动过速，扑动或颤动冲动传导障碍

产生折返条件：

解剖或生理学环形通路（相邻细胞ERP不均一）;单向传导阻滞;回路传导的时间足够长，折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外;

心律失常的药物治疗1．降低自律性阻断β受体促K+外流阻断Ca++通道阻断Na+通道2．减少后除极及触发活动

早后除极—钙拮抗剂迟后除极—钙拮抗剂和钠通道阻滞剂抗心律失常药物的作用环节3.改变膜反应性（传导）

增加膜反应性

加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动

降低膜反应性

单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返激动

（1）ERP绝对延长，即ERP、APD皆延长：抑制3相钾外流,绝对延长APD及ERP（奎尼丁、胺碘酮等）（2）缩短APD>ERP(ERP相对延长，即ERP/APD增加)：

促3相钾外流；缩短APD和ERP，但APD缩短的比例大于ERP（利多卡因）（3）邻近细胞ERP趋向均一4．相对、绝对延长ERP消除折返

1、自律性2、或传导3、延长ERP或使相邻细胞ERP均一4、减少后除极和触发活动自律性传导性ERP药物抗心律失常四种机制（一）Ⅰ类-钠通道阻滞药：1、ⅠA类：适度阻滞钠通道，奎尼丁，普鲁卡因胺2、ⅠB类：轻度阻滞钠通道，利多卡因，苯妥英钠3、ⅠC类：重度阻滞钠通道，氟卡尼，普罗帕酮（二）Ⅱ类-β肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔（三）Ⅲ类-选择性延长复极过程的药物：延长APD及ERP，碘胺酮，索他洛尔（四）Ⅳ类-钙拮抗剂：阻滞Ca2+内流，维拉帕米，地尔硫卓（五）其它类：腺苷抗心律失常药物的分类快反应自律细胞（希－蒲氏系统）钠通道阻断药β-受体阻断药钙通道阻断药选择性延长复极的药物ＩA类药

奎尼丁（quinidine）

1918,

生物碱（金鸡纳树皮）,奎宁的右旋体

1、奎尼丁与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，阻滞Na+内流：

①降低蒲肯野纤维自律性

②减慢心肌、蒲肯野纤维的传导（抑制0相Na+内流，降低0相除极上升速度、幅度）

③

延长ERP

2、抑制Ca2+内流——降低窦房结自律性

3、阻滞K+通道，减少3相K+外流——延长APD和ERP

4、阻断α受体和M受体——（静注引起低血压和心动过速；其抗胆碱作用又可增加窦房结的自律性，加快房室结的传导）

【作用原理】

1、降低自律性2、减慢传导速度3、延长不应期4、影响植物神经系统

【药理作用】主要作用于心房、心室和蒲氏纤维

口服吸收：迅速，生物利用度70%～80%

分布：心肌>血浆10～20倍

血浆蛋白结合率：80%

代谢：肝氧化（代谢产物3-羟基奎尼丁仍有活性）

排泄：肾原型10%～25%

t1/2

：6h、心衰，肝肾疾病延长【体内过程】【临床应用】

广谱抗心律失常药，可治疗各种快速型心律失常（心房扑动，心房纤颤，室性和室上性心律失常等）。

1、预防和转复心律

2、治疗频发性室上性和室性早博【不良反应及注意事项】

1.胃肠道反应（多见于用药早期）2.血管神经性水肿3.金鸡纳反应(chichonicreaction)：

耳鸣、耳聋、复视、甚至精神失常、谵妄、昏迷等。4.较为严重的心血管毒性:

低血压:抑制心肌收缩力和α受体阻断结果。中毒引起心律失常栓塞：心房纤颤转为正常节律后，附壁血栓突然脱落所致5.奎尼丁晕厥（syncopy)：

表现：突然出现意识丧失，伴有惊厥，出现阵发性室性心动过速、室颤、心脏停搏。原因：尖端扭转型室性心动过速（torsadesdepointes,Tdp)抢救：静滴异丙肾上腺素或注射阿托品；静脉补钾、补镁；电复率治疗。用于室性心律失常（窄谱）药物：利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼作用特点：1、轻度阻Na+,促K+外流

2、缩短APD，相对延长ERP

3、选择性作用于希-蒲纤维和心室肌

IB类药1、降低自律性：

2、传导速度：治疗浓度——无影响；细胞外高钾——减慢传导；细胞外低钾——加速传导

3、缩短不应期（相对延长ERP）：

【药理作用】苯妥英钠（phenytoinsodium）

【作用原理】1、与利多卡因相似，也仅作用于希-浦系统2、阻断Na+内流、促进K+外流3、与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的晚后除极及触发活动，消除传导阻滞

【药理作用】

1、相对延长ERP（使ERP/APD比增加）：2、降低自律性：抑制浦氏纤维自律性；抑制强心甙中毒的触发活动；大剂量抑制窦房结自律性。3、传导性：低血K+、强心甙中毒、机械损伤时，小剂量苯妥英钠明显加快传导。【临床应用】

1、主要用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等室性心律失常；强心苷中毒所致的快速型心律失常首选药；

心肌梗死急性期防室颤。

2、对房性早搏和室上性心动过速也有效。3、其它：抗癫痫、治疗外周神经痛。【体内过程】

1、不口服：

①首关消除（1/3入循环）

②胃刺激（恶心、呕吐）

2、静注：T1/2约2h，作用时间短（20min）

3、肝代谢（全部）——严重肝功能不良慎用

4、急性心肌梗死产生耐受（与α1-酸性糖蛋白结合，游离药物浓度下降）

美西律（Mexiletine）1．化学结构、作用与利多卡因相似。2．特点：

口服有效，常用于维持利多卡因的疗效，对室性心动过速有效率约50~60%，较持久（6~8h），对

利多卡因治疗无效者可能有效。3．注意：

对重度心衰、心源性休克、缓慢型心律失常及心内传导阻滞者忌用。

普罗帕酮(propafenone,心律平)【作用原理】1、阻断Na+内流；2、阻断β受体；抑制Ca++内流【药理作用】1.自律性2.传导3.APD与ERP4.ß受体、钙通道阻断作用ＩC类药－明显阻滞钠通道（广谱）【临床应用】

1.室上性及室性早搏2.室上性及室性心动过速3.预激综合症伴心动过速或房颤【不良反应】

传导阻滞，窦房结功能不全，诱发心衰。普萘洛尔（propranolol,心得安）【作用原理】1、β受体阻断；2、膜稳定作用；3、抑制Na+内流。

【药理作用】1、自律性：窦房结、心房传导纤维、蒲氏纤维2、传导速度：高浓度膜稳定作用；房室结、蒲氏纤维3、不应期：房室结ERP

Ⅱ类-β受体阻断药

【临床应用】1.运动、麻醉、交感兴奋、甲亢、嗜铬细胞瘤引起的代谢过高所致室性心律失常2.房扑、房颤及阵发性室上性心动过速，与强心苷、钙拮抗剂合用3.预激综合症、Q-T延长综合症4.心肌梗死、梗阻性肥厚型心肌病；长期服用可减少再梗塞发病率和猝死率应用窦性心动过速(运动、交感兴奋、甲亢、嗜铬细胞瘤)——首选；阵发性室上性心动过速——部份有效房颤、房扑——可降低心室率，加强强心甙作用室性心动过速型心律失常——有效急性心肌梗塞所致阵发性室性心动过速与室颤——预防，使死亡率下降25%（用于该病但又无禁忌症者）III类延长动作电位时程药胺碘酮（amiodarone,安律酮）【药理作用】

显著地抑制复极过程，即延长APD和ERP。1、自律性2、传导速度浦氏纤维和房室结的传导速度3、APD、ERP【作用原理】1、阻断K+、Na+通道。2、抑制Ca++内流。3、阻断肾上腺素受体（α、β）；直接扩张血管

【临床应用】

广谱抗心律失常药1、对心房纤颤、心房扑动和室上性心动过速效果最佳。2、对室性早搏和心动过速也有效。【不良反应】

1.心血管反应：心动过缓、房室传导阻滞、室颤、低血压、心功能不全；2.角膜微粒沉积、皮肤对光敏感、肺纤维化；3.肝脏损害、甲状腺功能变化【体内过程】

1、口服吸收慢：6～8h达峰，生物利用度

30%～40%

2、与血浆蛋白结合率95%

3、代谢排泄慢：t½数周，停药可维持4～6周Iv类钙通道阻滞药维拉帕米（verapamil）【作用原理】阻滞钙通道,抑制Ca++内流【药理作用】1、自律性：慢反应细胞（窦房结、房室结）4相自动除极2、传导：慢反应细胞3、有效不应期：慢反应细胞（延长钙通道恢复开放所需时间）4、其他：阻断α受体、扩张冠状动脉及外周血管。

【临床应用】1.阵发性室上性心动过速首选药；2.对心房纤颤仅能减慢心室率，不能恢复窦性心律。

【慎用或禁用】

病窦综合征，Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞，心衰，心源性休克

——禁用

老年人、肾功能不良——慎用一、用药原则

1.去除心律失常的触发因素(低氧、缺血、电解质紊乱等）

2．明确治疗目的（恢复并维持窦性心律；减少或取消异位节律；控制心室频率，维持一定循环功能），合理用药：①心律失常有明显症状时用药（避免不良反应）②先单用，后联合用药③以最小剂量取得满意疗效④先降低危险性，后缓解症状

３．注意药物的不良反应及致心律失常作用快速型心律失常的用药原则及药物选择

1、窦性心动过速：β受体阻断药或维拉帕米

2、房性早搏：

β受