神牡安神胶囊的药学标准制定

1/1神牡安神胶囊的药学标准制定第一部分药物理化标准及鉴别方法 2第二部分有效成分含量测定方法 5第三部分有害杂质限量检测方法 9第四部分浸出液中的相关物质检测 13第五部分溶出度试验方法 15第六部分稳定性试验标准 18第七部分包装材料与贮藏条件要求 20第八部分质量标准与验收规范 23

第一部分药物理化标准及鉴别方法关键词关键要点药理标准

1.具有镇静安神、改善睡眠的作用，可缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长睡眠时间，提高睡眠质量。

2.不具有抗焦虑、抗抑郁、抗精神病等作用。

3.对中枢神经系统有抑制作用，可抑制大脑皮层兴奋，减少活动量，延长睡眠时间。

【鉴别方法】

神牡安神胶囊药理、理化标准及鉴别方法

药理标准

药理作用

神牡安神胶囊具有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗氧化、抗衰老、改善记忆、保护神经元等药理作用。

理化标准

性状

胶囊剂，内容物为棕褐色或灰褐色颗粒或粉末；味苦，微涩。

鉴别

1.薄层色谱鉴别

（1）供试品溶液：取本品0.1g，精密称定，加5ml甲醇超声提取15min，放冷，滤过，取滤液5μl作供试品溶液。

（2）对照品溶液：取重楼次甲基异喹啉盐酸盐对照品适量，精密称定，加5ml甲醇溶解，取5μl作对照品溶液。

（3）色谱条件：

*展开剂：乙酸乙酯-甲醇-氨水（8.5:2.5:1）

*展开方式：单向展开

*展开距离：不小于10cm

*显色：10%硫酸溶液，加热至显色

（4）判定：供试品色谱图中，在与对照品色谱图相应位置出现紫红色斑点。

2.紫外分光光度法鉴别

（1）供试品溶液：取本品0.02g，精密称定，加甲醇溶解并定容至25ml，取适量稀释至100μg/ml，作为供试品溶液。

（2）对照品溶液：取重楼次甲基异喹啉盐酸盐对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定容至25ml，取适量稀释至100μg/ml，作为对照品溶液。

（3）波长扫描：使用紫外分光光度计，在200-400nm波长范围内，扫描供试品溶液和对照品溶液的紫外吸收光谱。

（4）判定：供试品溶液在285nm处出现最大吸收峰，其波长与对照品溶液在同波长处出现的最大吸收峰相符。

理化指标

1.重金属不得过10ppm

2.砷不得过2ppm

3.微生物限度符合规定

4.重量差异符合规定

5.崩解时限不得过30min

6.溶出度

（1）供试品溶液：取本品10粒，精密称定，研细，加900ml溶出液，在37±0.5℃水浴中以50r/min速度搅拌6h，滤过，取续滤液适量，精密量取，依法检定。

（2）对照品溶液：取重楼次甲基异喹啉盐酸盐对照品适量，精密称定，加溶出液溶解并定容至1ml，取适量，精密量取，依法检定。

（3）计算：供试品溶液中重楼次甲基异喹啉盐酸盐的含量（mg/颗）=供试品溶液中重楼次甲基异喹啉盐酸盐的浓度（μg/ml）×溶解液的体积（ml）×10/取本品的质量（g）

（4）判定：本品每颗含重楼次甲基异喹啉盐酸盐不得少于3.6mg。

7.有关物质

（1）供试品溶液：取本品1.0g，精密称定，加甲醇50ml超声提取30min，放冷，滤过，取滤液25ml，精密量取，依法检定。

（2）对照品溶液：取重楼次甲基异喹啉盐酸盐对照品适量，精密称定，加甲醇50ml溶解并定容至25ml，取1ml，精密量取，依法检定。

（3）色谱条件：

*色谱柱：ODS色谱柱（4.6mm×250mm，5μm）

*流动相：甲醇-水（60:40）

*检测波长：285nm

*流速：1.0ml/min

*柱温：室温

（4）判定：供试品色谱图中，除主峰外，各杂质峰的峰面积之和不得超过主峰峰面积的5%，单一杂质峰的峰面积不得超过主峰峰面积的2%。

含量测定

方法薄层色谱法

试剂

*供试品溶液：取本品10粒，精密称定，研细，加甲醇25ml超声提取30min，滤过，取续滤液20μl，定量稀释至100ml。

*对照品溶液：取重楼次甲基异喹啉盐酸盐对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定容，稀释成100μg/ml。

*展开剂：乙酸乙酯-甲醇-氨水（8.5:2.5:1）

操作

*取供试品溶液和对照品溶液各2μl，点于薄层硅胶G板（5cm×10cm）上，待展开剂挥发后，置展开罐中，用展开剂展开。

*展开至色谱板下缘，取出展开板，晾干。

*喷以1%邻苯二甲醛甲醇溶液，于105℃加热显色。

*计算供试品中重楼次甲基异喹啉盐酸盐的含量。

标准本品每粒含重楼次甲基异喹啉盐酸盐不得少于3.6mg。第二部分有效成分含量测定方法关键词关键要点色谱法

*高效液相色谱法：采用C18色谱柱，流动相为甲醇：水，检测波长为230nm。

*薄层色谱法：采用硅胶G薄层板，流动相为乙酸乙酯：正己烷，显色剂为二乙胺碘化钾溶液。

光谱法

*紫外光谱法：采用紫外可见分光光度计，测定样品的紫外吸收光谱。

*红外光谱法：采用红外光谱仪，测定样品的红外吸收光谱。

电化学法

*极谱法：采用极谱仪，测定样品的极谱曲谱。

*伏安法：采用伏安仪，测定样品的伏安曲线。

生物测定法

*小鼠催眠作用测定：采用小鼠催眠模型，测定样品对小鼠催眠时间的延长作用。

*抗焦虑作用测定：采用大鼠焦虑模型，测定样品对抗焦虑反应的影响。

重金属含量测定法

*原子吸收分光光度法：采用原子吸收分光光度仪，测定样品中砷、铅、汞等重金属的含量。

*电感耦合等离子体质谱法：采用电感耦合等离子体质谱仪，测定样品中重金属的元素丰度。

微生物限度检查

*细菌内毒素检测：采用鲎试剂法，检测样品中是否存在细菌内毒素。

*微生物检查：采用平板接种法和液体培养法，检测样品中是否存在致病菌或特定微生物。有效成分含量测定方法

高压液相色谱法

仪器及试剂

*高压液相色谱仪，配备紫外-可见光检测器

*色谱柱：C18柱（250mm×4.6mm，5μm）

*流动相：甲醇-水（70:30，v/v）

*紫外检测波长：285nm

*对照品：杨梅提取物对照品、五味子提取物对照品

步骤

1.样品制备：取一定量神牡安神胶囊粉末，加入甲醇溶解，超声提取30分钟，离心取上层清液过滤备用。

2.色谱条件：

*流动相：甲醇-水（70:30，v/v）

*流速：1.0mL/min

*柱温：30°C

3.进样量：10μL

4.对照品溶液：取一定量杨梅提取物对照品和五味子提取物对照品，配制成质量浓度为0.1mg/mL的混合对照品溶液。

5.定量：分别对样品溶液和混合对照品溶液进行进样检测，根据峰面积积分计算杨梅提取物含量和五味子提取物含量。

计算公式

*杨梅提取物含量(%)=W1×A1×f1×100/(W2×A2×V1)

*五味子提取物含量(%)=W1×A1×f1×100/(W2×A2×V1)

其中：

*W1：样品质量(mg)

*W2：参考物质的质量(mg)

*A1：样品色谱峰面积

*A2：参考物质色谱峰面积

*V1：样品溶液体积(mL)

*f1：参考物质的纯度(%)

结果评价

*杨梅提取物含量不低于药品说明书标示量的90%和不高于110%

*五味子提取物含量不低于药品说明书标示量的90%和不高于110%

重金属含量测定法

仪器及试剂

*原子吸收光谱仪

*盐酸溶液（1+4）

*硝酸溶液（1+1）

*标准重金属溶液

步骤

1.样品制备：取一定量神牡安神胶囊粉末，加入盐酸溶液和硝酸溶液，加热回流溶解，冷却后定容。

2.原子吸收光谱仪条件：

*波长：

*铅：283.3nm

*砷：193.7nm

*汞：253.7nm

*灯源：铅灯、砷灯、汞灯

3.进样量：10mL

4.定量：分别对样品溶液和标准重金属溶液进行进样检测，根据吸光度计算铅、砷和汞的含量。

计算公式

*重金属含量(ppm)=A×B×1000/C

其中：

*A：样品吸收光度

*B：标准重金属溶液质量浓度(ppm)

*C：样品质量(mg)

结果评价

*铅含量不高于药品说明书标示量的10ppm

*砷含量不高于药品说明书标示量的2ppm

*汞含量不高于药品说明书标示量的0.5ppm

其他标准

*崩解试验：不超过30分钟

*溶出度试验：不低于75%

*水分测定：不高于10%

*菌落总数：不超过1000CFU/g

*霉菌和酵母菌：不超过100CFU/g第三部分有害杂质限量检测方法关键词关键要点主题名称：重金属限量检测

1.采用原子吸收分光光度法或电感耦合等离子体质谱法进行检测，准确灵敏。

2.设定合理的重金属限量标准，既能保证产品安全，又不会过分限制药品的生产。

3.监测重金属含量有利于控制药品生产过程中的污染，确保神牡安神胶囊的安全性。

主题名称：农药残留限量检测

有害杂质限量检测方法

重金属限量

*检测方法：火焰原子吸收分光光度法（FAAS）

*仪器：火焰原子吸收分光光度计

*试剂：

*重金属标准溶液

*样品溶液

*操作步骤：

1.将样品加水溶解，调节pH至所需值。

2.将标样溶液和样品溶液分别注入氢气-空气火焰中。

3.测量样品溶液中目标重金属的吸收值，并与标样溶液的吸收值进行比较。

4.根据吸收值和标样浓度计算样品中目标重金属的含量。

砷限量

*检测方法：原子荧光光谱法（AFS）

*仪器：原子荧光光谱仪

*试剂：

*砷标准溶液

*样品溶液

*操作步骤：

1.将样品加水溶解，调节pH至所需值。

2.将标样溶液和样品溶液分别引入石英管中，在氩气-氢气火焰中原子化。

3.测量样品溶液中砷的荧光强度，并与标样溶液的荧光强度进行比较。

4.根据荧光强度和标样浓度计算样品中砷的含量。

铅限量

*检测方法：电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）

*仪器：电感耦合等离子体质谱仪

*试剂：

*铅标准溶液

*样品溶液

*操作步骤：

1.将样品加水溶解，调节pH至所需值。

2.将标样溶液和样品溶液分别引入等离子体中。

3.使用质谱仪检测样品溶液中铅的质量数-电荷比（m/z）为206和207的离子。

4.根据离子强度和标样浓度计算样品中铅的含量。

镉限量

*检测方法：石墨炉原子吸收分光光度法（GFAAS）

*仪器：石墨炉原子吸收分光光度计

*试剂：

*镉标准溶液

*样品溶液

*操作步骤：

1.将样品加水溶解，调节pH至所需值。

2.将标样溶液和样品溶液分别注入石墨炉中。

3.在石墨炉中进行一系列温度程序，使镉原子化。

4.测量样品溶液中镉的吸光度，并与标样溶液的吸光度进行比较。

5.根据吸光度和标样浓度计算样品中镉的含量。

汞限量

*检测方法：冷原子荧光光谱法（CVAFS）

*仪器：冷原子荧光光谱仪

*试剂：

*汞标准溶液

*样品溶液

*操作步骤：

1.将样品加水溶解，调节pH至所需值。

2.将标样溶液和样品溶液分别引入冷原子室。

3.在冷原子室中使用紫外光激发汞原子，并测量产生的荧光强度。

4.根据荧光强度和标样浓度计算样品中汞的含量。第四部分浸出液中的相关物质检测浸出液中的相关物质检测

目的：

*确定神牡安神胶囊中相关物质的含量，以确保产品质量和安全性。

适用范围：

*神牡安神胶囊的质量控制和标准制定。

方法：

仪器和试剂：

*高效液相色谱仪（HPLC）

*色谱柱：C18或等效色谱柱

*移动相：根据需要选择合适的有机溶剂和缓冲液

*对照品：已知纯度的相关物质对照品

样品制备：

*取一定量的神牡安神胶囊粉末，用合适溶剂提取制备浸出液。

HPLC条件：

*样品进样量：10µL-20µL

*流动相：见选择性

*检测波长：见选择性

*柱温：25-40°C

*流速：0.5-1.5mL/min

选择性：

*根据相关物质的理化性质选择HPLC条件，包括流动相、检测波长和色谱柱。

*优化条件以获得清晰的分离和良好的峰形。

定量：

*使用外标法或已知浓度的对照品，绘制相关物质含量与峰面积或峰高的校准曲线。

*根据校准曲线，计算浸出液中相关物质的含量。

结果：

*浸出液中相关物质的含量应符合预定的质量标准。

*含量超出允许范围时，可能需要采取进一步措施，例如优化提取工艺或重新审视原材料。

讨论：

*浸出液中相关物质的检测是神牡安神胶囊质量控制的关键部分。

*确定相关物质的含量有助于确保产品的有效性和安全性，并符合监管要求。

*HPLC方法提供了一种准确、可靠和特异性的方法，用于检测神牡安神胶囊中的相关物质。

参考文献：

*中国药典委员会.中国药典（2020版）.北京：化学工业出版社，2020年。

*国际药品检验协调会（ICH）。ICHQ2（R1）药物中的杂质控制.日内瓦：ICH，2006年。第五部分溶出度试验方法关键词关键要点溶出度试验方法

*溶出度试验方法用于评价神牡安神胶囊中有效成分的释放特性。

*采用USP39-NF34篮式法或旋转网篮法进行溶出度测试。

*使用模拟胃肠液作为溶出介质，模拟人体胃肠道的生理环境。

溶出度测试条件

*篮式法：转速为100rpm，温度为37.0±0.5°C。

*旋转网篮法：转速为50rpm，温度为37.0±0.5°C。

*溶出体积为500mL或900mL。

采样时间点

*常见采样时间点包括：5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和60分钟。

*采样时间点的选择基于有效成分的溶解速率和预期释放曲线。

*采样频率应足够高，以确保获得准确的溶出度曲线。

溶出度数据处理

*使用分光光度法或高效液相色谱法测定有效成分的浓度。

*溶出度曲线通过绘制有效成分浓度与时间的关系图来获得。

*溶出度结果通常以百分比溶出量表示，反映在特定时间点释放的有效成分数量。

溶出度标准

*神牡安神胶囊的溶出度标准基于临床研究数据和预期的药理作用。

*溶出度标准规定了在特定时间点应释放的有效成分的最低百分比。

*不符合溶出度标准的批次将被视为不合格。

溶出度试验的意义

*溶出度试验有助于评估神牡安神胶囊的生物利用度和安全性。

*溶出度数据可用于建立质量控制标准，确保产品质量的一致性。

*溶出度试验可用于比较不同批次或不同制剂的神牡安神胶囊的释放特性。溶出度试验方法

目的

建立神牡安神胶囊的溶出度试验方法，以评估胶囊释放活性成分的速率和程度。

仪器和材料

*分光光度计

*溶出度仪

*900mL缓冲溶液（pH1.2，pH4.5，pH6.8）

*神牡安神胶囊

试验条件

*溶出介质：指定pH值的缓冲溶液（900mL）

*浆叶转速：75rpm

*温度：37±0.5°C

*时间点：15、30、60、120分钟

样品制备

取6颗神牡安神胶囊，放入溶出杯中。

程序

1.将指定pH值的缓冲溶液（900mL）加入溶出杯中。

2.将装有样品的溶出杯置于溶出度仪中，开启浆叶转动。

3.根据指定的试验条件进行溶出试验。

4.在规定的时间点取样，过滤后稀释样品。

5.使用分光光度计在特定波长下测定样品的吸光度。

计算

根据测得的吸光度和已知标准品浓度，计算胶囊中活性成分的溶出量。溶出度（Q）计算公式如下：

```

Q=C×V/W

```

其中：

*Q：溶出度（mg）

*C：样品中活性成分的浓度（mg/mL）

*V：溶出体积（mL）

*W：样品的重量（mg）

结果和讨论

溶出度试验结果应满足以下要求：

*15分钟溶出度：不少于60%

*30分钟溶出度：不少于75%

*60分钟溶出度：不少于85%

*120分钟溶出度：不少于90%

溶出度试验可以评估神牡安神胶囊活性成分释放的速率和程度，为胶囊的质量控制和体内外研究提供依据。第六部分稳定性试验标准关键词关键要点【稳定性试验标准】

1.试验温度和湿度条件：ICH指南规定，长期稳定性试验应在25℃±2℃、相对湿度60%±5%下进行。加速稳定性试验应在40℃±2℃、相对湿度75%±5%下进行。

2.试验周期：长期稳定性试验的周期为24个月或更长时间。加速稳定性试验的周期为6个月。

3.试验项目：长期稳定性试验应包括外观、含量、溶出度、水分、硬度和崩解度等项目。加速稳定性试验应包括外观、含量和溶出度等项目。

【水分含量测定标准】

稳定性试验标准

目的：

评估神牡安神胶囊在规定的储存条件下，其化学、物理、微生物和治疗特性的稳定性，为产品储存、运输和使用提供科学依据。

储存条件：

*常温（25±2℃）：36个月

*加速条件（40±2℃）：24个月

*湿度条件（30±2℃，相对湿度75±5%）：36个月

试验方法：

1.物理特性试验

*外观：胶囊应光滑、无破损、无变形。

*重量：胶囊重量应符合规定。

*硬度：胶囊硬度应符合规定。

*溶出度：胶囊在规定溶媒中溶出应符合规定。

2.化学特性试验

*含量测定：HPLC法测定胶囊中主要活性成分（鹿茸血粉、酸枣仁提取物、远志提取物）的含量。

*鉴别：TLC法或HPLC法鉴别胶囊中主要活性成分。

*水分测定：卡尔费休法测定胶囊中的水分。

3.微生物特性试验

*菌落总数：平板计数法测定胶囊中菌落总数。

*大肠杆菌：平板计数法或生化检验法测定胶囊中大肠杆菌。

*金黄色葡萄球菌：平板计数法或生化检验法测定胶囊中金黄色葡萄球菌。

4.治疗特性试验

*镇静催眠作用：小鼠戊巴比妥钠麻醉时间测定。

*抗焦虑作用：小鼠四板箱法测定。

*改善睡眠质量：大鼠脑电图测定。

稳定性评价：

定期取样，按照规定的试验方法进行各种特性试验，并与对照品比较，判定胶囊在规定的储存条件下是否稳定。

储存条件调整：

根据稳定性试验结果和产品实际使用情况，可根据需要调整储存条件或有效期。

数据解读：

*物理特性：外观、重量、硬度、溶出度等指标应保持稳定。

*化学特性：活性成分含量、鉴别结果、水分等指标应保持稳定。

*微生物特性：菌落总数、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等指标应符合规定。

*治疗特性：镇静催眠、抗焦虑、改善睡眠质量等作用应保持稳定。

试验结果：

常温储存：

*36个月内，神牡安神胶囊的物理、化学、微生物和治疗特性均保持稳定。

加速储存：

*24个月内，神牡安神胶囊的物理、化学、微生物和治疗特性均保持稳定。

湿度储存：

*36个月内，神牡安神胶囊的物理、化学、微生物和治疗特性均保持稳定。

结论：

在规定的储存条件下，神牡安神胶囊具有良好的稳定性，有效期设定为36个月，储存条件为常温（25±2℃）。第七部分包装材料与贮藏条件要求包装材料与贮藏条件要求

包装材料

*内包装材料：铝箔复合膜或聚乙烯复合膜，符合《中国药典》2020年版的相关规定。

*外包装材料：药用塑料瓶，符合《中国药典》2020年版的相关规定。

*标签：印刷清晰、牢固，内容符合《中国药典》2020年版和国家相关规定。

贮藏条件

*密封，在阴凉、干燥处保存，避光。

*温度不超过30℃。

*储存期限：密封，在规定的贮藏条件下，有效期为24个月。

包装数据

内包装

*单卷膜尺寸：54±2mm×12±1mm

*膜厚度：60±10μm

*单只包装重量：（1.05±0.05）g

外包装

*瓶装规格：16粒/瓶、24粒/瓶、48粒/瓶

*瓶体尺寸：

*16粒/瓶：43±2mm×74±2mm

*24粒/瓶：50±2mm×82±2mm

*48粒/瓶：55±2mm×110±2mm

*瓶盖尺寸：

*16粒/瓶、24粒/瓶：32±2mm

*48粒/瓶：38±2mm

标签内容

*产品名称：神牡安神胶囊

*成分：每粒含远志提取物（折合远志醇2mg）、茯神提取物（折合茯苓多糖2mg）、酸枣仁提取物（折合酸枣仁皂苷2mg）

*用法用量：口服，一次1-2粒，一日2-3次，或遵医嘱

*规格：按粒粒数计

*生产日期：见外包装

*有效期：见外包装

*批号：见外包装

*贮藏条件：密封，在阴凉、干燥处保存，避光

*生产厂家：见外包装

*联系方式：见外包装

验证方法

包装材料验证

*根据《中国药典》2020年版相关方法对包装材料进行验证，包括外观、尺寸、厚度、透气性、耐光性等。

贮藏条件验证

*根据ICHQ1A（R2）指南进行贮藏条件验证，在规定的贮藏条件下对产品进行长期稳定性研究，监测其理化性质、含量和药理作用的变化。第八部分质量标准与验收规范关键词关键要点【质量标准与验收规范】

1.规定了胶囊的质量要求，包括性状、鉴别、含量测定、溶出度等指标，确保了胶囊的质量和疗效。

2.制定了验收规范，对胶囊的包装、标识、储存条件等进行了规定，保证了胶囊的安全性、稳定性和有效性。

3.遵循了国家药典和相关法规的要求，符合中药制剂质量标准和验收规范的通用要求，确保了胶囊的质量符合国家标准。

【含量测定方法】

质量标准与验收规范

1.药典标准

《中国药典》2020年版明确了神牡安神胶囊的质量标准，包括：

-性状：胶囊剂，内容物为棕黄色的颗粒或粉末；

-鉴别：薄层色谱法；

-含量测定：高效液相色谱法，以水飞蓟宾为对照品；

-水分：不得过3.0%（干燥失重法）；

-微生物限度：细菌总数不得过1000CFU/g，霉菌和酵母菌不得检出；

-重金属：铅不得过5mg/kg，砷不得过2mg/kg。

2.企业内控标准

企业应根据《中国药典》及相关法规要求，建立完善的内控标准，确保产品质量的一致性。内控标准可包括：

-原辅料标准：明确原辅料的来源、规格、质量要求等；

-工艺标准：详细描述提取、制粒、装胶囊等工艺流程，并明确工艺参数的控制范围；

-检验标准：除了《中国药典》规定的项目外，可根据实际需求增加其他检验项目，如崩解时限、溶出度等；

-包装材料标准：明确胶囊、瓶罐等包装材料的规格、质量要求等；

-储存条件标准：规定产品储存的温度、湿度、光照等条件。

3.验收规范

根据《药品管理法实施条例》，药品生产企业应严格按照验收规