抗菌药物的不良反应与合理用药

抗菌药物的不良反应

与合理用药什么是抗生素

抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌，而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或致病微生物感染的药物。1、临床抗菌药物应用现状2、ADR定义与概况3、抗菌药物ADR

主要内容抗生素发展的黄金期上世纪最重要的医学贡献很多制药公司投资研发抗生素11种类抗生素>270种抗生素在临床应用20世纪抗感染药物所致药源性危害青霉素G--过敏性休克；氨基糖苷类—耳毒性、肾毒性；四环素—小黄牙；酮康唑—急性肝坏死；氯霉素—再生障碍性贫血，灰婴综合征；替马沙星综合征（DIC、溶贫、低血糖、肝肾功能障碍）；曲伐沙星—急性肝坏死；格帕沙星—Q-T间期延长。

药源性危害（Drugmisadventure）(简称药害)是指药物不良反应(Adversedrugreaction，ADR)和不合理用药所致药物毒副反应。常见的抗菌药物ADR：WHO国际药物监测合作中心对ADR的定义

系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的任何有害的、与治疗目的无关的反应。该反应排除有意或意外的过量用药及用药不当引起的反应中国ADR监测中心定义指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

ADR包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、过敏反应、特异性遗传素质、二重感染、药物依赖性、致畸作用、致癌作用、致突变作用等。排除有意的或意外的过量误用、药物滥用、不按规定方法使用药品等情况引起的责任性或刑事性事件。ADR定义A类药物不良反应：又称为剂量相关的不良反应。为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。如苯二氮卓类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等。副作用、毒性反应、过度作用属A类反应，首剂效应、撤药反应、继发反应后遗效应由于与药理作用有关联也属A类反应范畴。B类药物不良反应：又称为剂量不相关的不良反应。难预测，发生率低，占药物不良的20%——25%，死亡率高。如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。药物变态反应和特异质反应属B类反应。按ADR与药理作用关联分类

(1)副作用（sideeffect）

(2)毒性反应（toxicreaction）

(3)过度作用（excessiveeffect）：

(4)首剂效应又称首剂综合征（syndromeoffirstdose）

(5)继发反应（secondaryeffect）

(6)后遗效应（aftereffect）

(7)撤药反应（withdrawalresponse）

(8)依赖症（dependence）

(9)药物变态反应（drugallergy）

(10)特异质反应（idiomporacy）

(11)三致作用：系指畸、致癌、致突变按ADR作用性质分类

①上市≤5年一切新药的ADR；②上市>5年的严重/不寻常ADR（致死、致残、致癌、致畸、致敏、致生命危险）；③药物相互作用（DI）；④孕妇/哺育期用药；⑤精神依赖性ADR及撤药反应。另外新增加的3点是：

⑥某种已知ADR发生率上升；⑦用药差错（Medicationerror,ME）尤其是剂量过大的AE；⑧药品缺乏疗效或观察到该药存在缺陷的疑点。哪些情况要报告？目前应用于临床的抗生素主要有以下几类：1、青霉素类：最早用于临床的抗生素，疗效高，毒性低。主要作用是使易感细菌的细胞壁发育失常，致其死亡。人、哺乳动物的细胞无细胞壁，因此有效抗菌浓度的青霉素对人、哺乳动物机体细胞几乎无影响，因而对人体副作用较少。临床常用的青霉素类药有：青霉素G、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素（阿莫西林、阿莫仙）、苯唑青霉素等。2、头孢菌素类：本类抗生素自60年代应用于临床以来，发展迅速，应用日益广泛。习惯上依据时间及对细菌的作用，分为一、二、三代。常用的有：头孢氨苄（先锋霉素Ⅳ）、头孢唑啉（先锋霉素Ⅴ）、头孢拉定（先锋霉素Ⅵ）、头孢呋辛（西力欣）、头孢曲松（罗氏芬）、头孢噻肟（凯福隆）、头孢哌酮（先锋必）等。3、氨基糖苷类：本类抗生素性质稳定，抗菌普广，在有氧情况下，对敏感细菌起杀灭作用。其治疗指数（治疗剂量/中毒剂量）较其它抗生素为低，不良反应最常见的是耳毒性。常用的有：链霉素、庆大霉素、霉卡那素、丁胺卡那霉素等。4、大环内酯类：本类抗生素均含有一个12—16碳的大内酯环，为抑菌剂，仅适用于轻中度感染，但是为目前最安全的抗生素之一。红霉素为本类的代表，临床应用广泛，对青霉素过敏者常以本品治疗。近年来研制开发了许多新品种，临床效果显著，如阿奇霉素（泰力特、希舒美）、克拉霉素、罗它霉素、地红霉素等。常用的还有麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等。5、四环素类：包括四环素、土霉素、强力霉素等。本类抗生素可沉积于发育中的骨骼和牙齿中，反复使用可导致骨发育不良，牙齿黄染，牙釉质发育不良，自妊娠中期至3岁，危险性最大，并可持续至7岁甚至更久，故孕妇、哺乳期妇女及8岁以下小儿禁用。6、氯霉素类：本类抗生素特点是脂溶性高，易进入脑脊液和脑组织，并对很多病原体有效，但可诱发再生障碍性贫血，应用受到一定限制。包括氯霉素、琥珀氯霉素等。

7、林可酰胺类：包括林可霉素、克林霉素等。8、多肽类及其它抗生素：本类抗生素结构复杂，按结构特征难以归类，如万古霉素、多粘菌素E、磷霉素、制霉菌素等。临床上还有一些广泛应用的合成抗菌药物，主要有磺胺类（磺胺嘧啶、复方新诺明等）、喹诺酮类（氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星等）及其它合成抗菌药物（痢特灵、甲硝唑、黄连素等）。[变态反应]1、过敏性休克及皮疹：较为常见，主要机制是半抗原与蛋白结合成复合抗原，再由IgE介导产生过敏性休克、血管神经性水肿与荨麻疹等。

2、药物热：一般发生在用药后1～25天（大多为7～15天），为弛张热或稽留热，需要与原发感染的发热相鉴别。常见抗菌药物的不良反应β-内酰胺类抗生素ADR1、神经、精神系统反应：

近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢症状，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称为“青霉素脑病”；鞘内或脑室内注入青霉素类，引发脑膜刺激症或神经根刺激症（颈项强直、头痛、呕吐、感觉过敏、背及下肢痛），大剂量可致高热、惊厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭；有的可致新生儿颅内压升高；应用普鲁卡因青霉素可引发精神症状，如幻视、幻听、定向力丧失、猜疑、狂躁或忧郁等。β-内酰胺类抗生素ADR

2、低钾血症

大剂量青霉素G钠盐的应用可致大量钠盐进入循环，连续应用几日可引起低钾血症，致精神不振、乏力、腹胀、心悸等，也可无症状，心电图检查可见有关异常，尚有窦性心动过速、室性早搏、血气分析异常及代谢性碱中毒等。3、肾损害

以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素类，合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加。4、造成胆汁代谢紊乱，肝功损害

一过性血清转氨酶升高、黄疸及出血。β-内酰胺类抗生素ADRβ-内酰胺类抗生素ADR5、二重感染：口腔感染肠炎或肛周炎伪膜性肠炎菌群交替性肠炎肺炎（如真菌性肺炎）尿路感染败血症二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、误导性、难治性。

6、血液系统

偶可引起溶血性贫血、白细胞或血小板减少，头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢引发的出血反应也屡见报道。7、戒酒硫样反应

有数例报道头孢哌酮致戒酒硫样反应。因该类药物可抑制人体内乙醛脱氢酶，使乙醇中间代谢物乙醛不能继续氧化而在体内积聚。β-内酰胺类抗生素ADR1、肾毒性：主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿，管型、红细胞的出现，尿量亦可受影响，重者导致氮质血症。新生儿、早产儿及老年人危险最大。2、营养不良综合症：长期口服某些氨基糖甙类抗菌药物可致维生素B6等营养缺乏，引发相关症状。氨基糖甙类ADR

3、神经系统：（1）耳毒性：听力障碍：前庭功能损害（2）神经肌肉阻滞作用：由于该类药物可与钙离子竞争结合乙酰胆碱，影响神经末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不全、低钙血症、重症肌无力者容易发生，临床表现为肌无力、血压下降、呼吸衰竭等。发生几率依次为新霉素>链霉素>卡那霉素>庆大霉素及妥布霉素。氨基糖甙类ADR

（3）周围神经炎：

表现为口唇及手足麻木，可能与药物所含杂质或药物引起维生素B缺乏有关。（4）精神症状：

有个例报道丁胺卡那霉素致精神异常，庆大霉素致癔病样发作。氨基糖甙类ADR

[变态反应]1、过敏性休克：偶见过敏性休克。与神经肌肉阻滞不易区别，用抗过敏药物治疗，常加用钙剂和新斯的明。

2、皮疹：

以链霉素多见，疹型多为多形性，如猩红热样、荨麻疹样、斑丘疹等，严重者出现出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松懈症、萎缩性皮炎等。多于初次用药后7～10天出现，再次接触可于数小时到1～2天内迅速发生。可见嗜酸细胞增多、肝炎等。氨基糖甙类ADR

3、接触性皮炎：与链霉素接触的药厂分装工人、医务人员等可能发生接触性皮炎，一般于接触后3～12月内发生，停止接触后可逐渐减退。

4、药物热：发热与用药显示密切相关性，呈节律性表现，停用后不再发热。氨基糖甙类ADR大环内酯类ADR

1、胃肠道反应：口服或静滴红霉素均可引起，表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠出血。新一代衍生物有明显改善。

2、肝功损害：以胆汁郁积为主，亦可发生肝实质损害。红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，发生率较高，属毒性反应。组织学检查肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润，有认为是变态反应所致。多在服药后10-20d后发生，与剂量无关。表现：黄疸、发热、上腹痛、嗜酸性粒细胞增多、肝功改变、恢复较快，无后遗症。

3、耳毒性：老年肾功不良者偶发耳鸣及暂时性耳聋。

4、局部：静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、局部疼痛、变硬等，如静滴红霉素乳酸盐。

5、其它：偶可引起药疹、药物热等。可见神经症状（神经麻木、重症肌无力、重症头痛），精神异常，也有胰腺炎、低血糖、类关节炎样症状、牙釉质损害、男性不育及溶血性贫血等相关个例报道。大环内酯类ADR

避免大环内酯类心脏毒性注意事项：1、原有QT间期延长的患者避免使用；2、电解质紊乱患者慎用；3、正在服用可能延长QT间期药物（IA及III类抗心律失常药物、阿司咪唑、特非那定、西沙必利等）慎用；4、应用时应注意剂量和输注速度，必要时做心电图；5、心、肝、肾功能不全患者慎用。氟喹诺酮类ADR

1、消化系统：如胃部不适、恶心、厌食、腹痛腹泻。其机制是局部刺激引起的反应。

2、神经系统：一般症状为头昏、眩晕、耳鸣、失眠、疲倦、嗜睡、紧张、抑郁、烦躁、惊厥、神经过敏、震颤、步态不稳等。颅内压增高惊厥、抽搐和癫痫锥体外系症状精神症状周围神经炎氟喹诺酮类ADR3、骨关节反应：在狗与大鼠的实验中可致负重大关节肿胀、僵硬及活动受限，但在人体试验中尚未发现，需继续观察，儿童用FQNS可能有关骨关节及软骨损害。

4、肝肾损害和对血细胞的影响：如曲伐沙星因上市后观察到严重的肝毒性现已限制性使用。

5、肾损害：主要表现为BUN和血清Cr上升。

6、血液系统：可使嗜酸性粒细胞增多，嗜中性粒细胞、淋巴细胞及血小板减少和贫血。

7、局部的刺激症状：是氟喹诺酮类药物注射用药中较为常见的不良反应，表现为静脉炎、局部血管等，发生率及严重程度与给药速度和药物浓度有密切关系。

8、肌腱炎、肌腱断裂及横纹肌溶解症：法国首先报告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱断裂等上千例，表现为乏力感、血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。氟喹诺酮类ADR

氟喹诺酮类ADR

9、心脏毒性：如格帕沙星引起动物Q-T间期延长，上市后经270万人临床应用出现12人因心脏毒性死亡，其中6人可能与药物有关，现已停止应用和在我国的临床研究。

10、其他严重不良反应：替马沙星事件。FDA在替马沙星1991年上市后，1992年相继收到300余例与之有关的低血糖、溶贫伴肾衰、DIC、死亡的报道。ABBOTT公司在1996年FDA专家会议上自动提出停止生产替马沙星的决定。加替沙星有低血糖不良反应报道。

氟喹诺酮类ADR[变态反应]1、斑丘疹：多个用药后3天左右出现，多数在用药中自动消失，不影响疗程。个别可有出血性皮疹或恶性皮炎，需及时停药治疗。

2、光敏性皮炎：服用氟喹诺酮类同时受阳光照射可出现皮炎，白色人种较多发生，氟罗沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子结构第8位含卤族元素者多见。1、肾损害：表现为结晶尿、血尿、管型尿，若输尿管、膀胱等尿路结石引发肾绞痛，严重时可见腰痛、尿少、尿闭、氮质血症、最终发展为尿毒症。

2、血液系统：可见急性溶贫（G-6-PD酶缺乏）、粒细胞减少症、偶见血红蛋白症。

3、肝损害：可致局灶性或弥漫性肝坏死，临床表现为中毒性肝炎。磺胺类ADR

磺胺类ADR

4、中枢神经系统及消化道反应：如恶心、呕吐、眩晕、头痛、精神不振、步态不稳、全身乏力等。

5、其它：甲状腺增生或功能低下，粘液性水肿，关节炎，精神紊乱，偶见周围神经炎。[变态反应]

主要为药热、皮疹、固定性药疹、血清样反应。1、肾毒性：主要损伤肾小管，最初表现为蛋白尿、管型尿，继而出现少量白细胞与红细胞，发展致少尿，血尿素氮及肌酐升高，严重时导致肾小管坏死，电解质紊乱。

2、神经系统：

（1）、感觉障碍：通常表现为眩晕、感觉障碍（面部麻木、异常感觉）、四肢无力、复视、眼球震颤，严重时昏迷、抽搐、共济失调，可出现精神症状。

(2）、神经肌肉阻滞：可致呼吸麻痹，新斯的明解救无效，应立即人工呼吸及注射钙剂。多肽类ADR多肽类ADR

（3）、脑膜刺激症：鞘内注射多粘菌素可致头痛、颈强直、呕吐、发热伴脑脊液中蛋白、细胞数均增高，严重时出现下肢瘫痪、大小便失禁、抽搐。（4）、耳蜗和前庭神经损害：早期表现为耳鸣，终致耳聋。是万古霉素最严重的毒性。此外还可发生共济失调、眩晕等。

3、局部刺激症状：肌注多粘霉素可发生局部剧烈、持久的疼痛，加入局麻剂仅能暂时缓解。

4、其它：可见胃肠道反应如钠差、恶心、呕吐等，也可见白细胞减少。多肽类ADR[变态反应]1、注射给药可见面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘和药热，偶发过敏性休克。

2、万古霉素可引发红颈或红人综合症。（TheEriceDeclaration,1997年9月27日)

把药物安全性监测工作当作衡量从业人员职业道德水平的标准；消除隐藏、压制及忽视ADR的风气；促进药物安全信息的交流，为全球公众服务。埃利斯宣言强调处于特殊生理、病理状况谨慎用药《指导原则》对于处于特殊生理状况的患者，在选择抗菌药物品种和制定用药方案上均有说明，如：肝功能减退患者肾功能减退患者老年患者：正常剂量的2/3~1/2新生儿患者:按日龄调整剂量小儿患者：避免用喹诺酮类妊辰期：FDA分类A,B,C,D,X哺乳：应用任何抗菌药物，均宜暂停哺乳

肝功能减退患者抗菌药物的应用肝功能减退的患者，其感染时应尽可能选用“主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量的抗菌药物”。应“避免使用主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应发生”的药物。氯霉素、红霉素酯。对于“主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应的抗菌药物”，“肝病时需谨慎使用，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能”。大环内酯类、林可霉素、克林霉素。

肾功能减退患者抗菌药物的应用尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，调整给药方案。氨基糖苷类、万古霉素主要由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出时，维持原剂量或略减少。大环内酯类、林可霉素、青霉素、头孢菌素等。主要由肾脏排泄，药物本身并无或轻度肾毒性，剂量应适当调整。碳青霉烯类、米唑类抗真菌药。

老年患者抗菌药物的应用肾功能减退,自肾排出药量减少,血药浓度增高，青霉素、头孢和其他β-内酰胺类为常用药。宜选用毒性低具有杀菌作用的抗菌药物，青霉素、头孢和其他β-内酰胺类为常用药氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素尽可能避免应用。有明确指征时慎用，并血药浓度监测。

新生儿患者抗菌药物的应用新生儿期肝肾未发育成熟、肝酶分泌不足，肾功能较差应避免应用毒性大的药物，包括：氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素以及主要经肝代谢的氯霉素，有明确指征时慎用，并血药浓度监测新生儿期禁用四环素、喹诺酮类，避免应用磺胺药和呋喃类新生儿期肾功能不完善，注意自肾排出的青霉素、头孢和其他β-内酰胺类需减量。新生儿体重和组织器官变化快，抗菌药物宜按日龄调整给药方案小儿患者抗菌药物的应用氨基糖苷类应尽量避免应用，有明