2022出血性脑血管病研究新进展(全文)

2022出血性脑血管病研究新进展（全文）脑出血管理现状和争议争议1：强化降脂是否增加脑出血风险？他汀可能可以通过抑制血小板功能等机制导致出血风险增加，SPARCL数据的多变量分析中，他汀使用与颅内出血独立相关；既往研究发现，35%~52%的脑出血（ICH）患者有他汀服用史；近期研究提示，脑出血后他汀治疗可能不增加风险。研究方法：（1）TST研究数据（TreatStroketoTarget）；（2）3月内脑梗死（CI）或15d内短暂性脑缺血发作（TIA）并有脑血管或冠脉粥样硬化证据的患者；（3）2860例患者，1:1随机分配到低目标组低密度脂蛋白（LDL）＜1.8mmol/L或高目标组2.3~2.8mmol/L，使用他汀或依折麦布。研究结果：（1）中位随访3.5年，发生31例ICH（低目标组18例，高目标组13例）；（2）未控制高血压（HR2.51，P=0.041）和使用抗凝（HR2.36，P=0.047）是发生ICH的重要预测因素；（3）低LDL水平不会显著增加颅内出血风险。TST研究局限性：（1）无法评估降低的LDL幅度是否与ICH发生相关；（2）研究中主要包括有动脉粥样硬化的患者，不能广泛代表所有的卒中亚型，如纳入的脑小血管病患者较少等。脑叶出血是否应该使用他汀治疗？脑叶ICH幸存者使用他汀，其ICH年复发风险自14%增加至22%（HR1.57），风险增加可能抵消他汀所带来的益处。研究提示，ICH复发风险RR＜1.07，ICH患者使用他汀治疗方可获益。目前研究及相关指南推荐：1.与LDL控制＜2.6mmol/L相比，目标LDL＜1.8mmol/L未明显增加ICH风险。2.欧洲指南现在建议糖尿病患者和其他高危患者LDL目标值为＜55mg/dl（1.4mmol/L）。3.脑叶出血、多发出血或严重小血管病者或许应该停止他汀治疗，需更多数据支持。4.控制血压和适当抗凝可能更有效减少ICH发生。5.PCSK9抑制剂的临床试验数据显示，LDL降低到30mg/dl，ICH风险未明显增加；但研究一般除外ICH患者，安全性需进一步验证。争议2：合并心房颤动的ICH幸存者是否抗凝？合并心房颤动的ICH患者同时面临出血和缺血风险。ICH幸存者中高达20%合并心房颤动，这些患者缺血风险更高。抗凝相关研究（ieDOAC等）一般除外脑出血患者，因此缺乏相关研究证据。一项meta分析对ICH后重启抗凝的观察性研究汇总分析显示，重启抗凝治疗的缺血风险下降，出血风险未明显改变。荟萃RCT研究的meta分析发现，使用新型口服抗凝药（NOAC），卒中和系统性栓塞风险相比华法林下降了19%。Kevin等对3项ICH相关的研究[REETRACE（n=542，德国，多中心）、MGHICH（n=269，美国，单中心）、ERICH（n=217，美国，多中心）]进行了荟萃分析。纳入标准：（1）急性ICH（CT证实）；（2）18岁及以上；（3）非瓣膜房颤病史；（4）口服抗凝药物（VKA/NOAC）；（5）既往无ICH病史（高出血风险）。研究结果发现：（1）口服抗凝药未显著增加再出血风险，临床预后得以显著改善，病死率更低；（2）结果适用于脑叶ICH和深部ICH；（3）对合并淀粉样变及可能的淀粉样变性ICH患者，结果不具显著统计学差异；（4）左心耳封堵较华法林首次出血风险下降，与NOAC的对比及在ICH患者中无相关研究（需抗血小板）；（5）口服抗凝药可以显著改善ICH幸存者的缺血事件、降低病死率，更好的药物方案仍需进一步验证。SoSTART研究在英国67家医院进行，是一项前瞻性、随机、开放标签、评估者盲、平行分组的预实验。纳入ICH后存活24h以上、CHA2DS2-VASc≥2分的心房颤动患者，203例患者1:1随机分为启动抗凝组与避免抗凝组。两组的基线数据相似，中位随访1.2年。最终，启动抗凝组发生8例ICH复发，其中7例致死性；避免抗凝组发生4例ICH，均为非致死性，非劣效性不成立。研究提示，对于预防症状性主要血管性事件，启动抗凝治疗可能优于避免抗凝治疗。争议3：ICH急性期是否降压？约75%的ICH患者入院时合并血压升高，且血压升高患者临床预后通常更差。目前研究发现，不同发病时间的ICH（＜6h、＜24h、＜72h内），是否使用血管舒张剂对病死率、临床预后的影响似乎不大。同时研究发现，对于发病6h内的ICH患者，血管舒张剂可降低血肿扩大风险。INTERACT2&ATACH-2IPDmeta研究（n=3796）分析了ICH后1h内降压幅度与90dmRS的关系，研究发现：sBP降低幅度为32~46mmHg，不良预后风险降低；sBP降低幅度＞72mmHg，不良预后风险增加。另外一项研究纳入了美国NIS数据库2012—2017年的116812例ICH患者，研究将低血压定义为持续的收缩压＜90mmHg。研究发现：（1）5.6%（6540例）ICH患者出现低血压，与病死率增加有关：低血压患者病死率35.8%，非低血压患者病死率20.8%（OR1.64，P＜0.001）；低血压风险因素包括年龄＜60岁、黑人种族、较高ICH评分、心脏疾病和终末期肾病（所有P＜0.001）；与低血压相关的院内并发症包括呼吸衰竭、心肌梗死、心律失常、心脏骤停、脑疝和急性肾脏损伤（均为P＜0.001）。（2）ICH患者出现低血压与病死率增加相关。（3）ICH严重程度增加，发生心脏并发症、急性肾损伤、脑疝事件风险增加可能解释这种死亡风险的增加。（4）避免在疾病的急性期出现低血压可能是改善ICH预后的重要策略。脑出血影像研究进展脑出血后血肿周围水肿（PHE）研究纳入UKER-ICH300例幕上ICH患者，其中血肿形状不规则28例，血肿形状规则272例；深部ICH169例，脑叶ICH103例。研究发现，脑叶出血水肿在13~15天达高峰，深部在16~18天达峰；血肿表面积较血肿体积对水肿演变影响更大；小而不规则血肿（表面积大）更容易有更大的水肿，因此水肿对功能预后的影响在较小和不规则形状的血肿中更为明显；这些患者可能更能受益于减轻水肿的治疗。RAPIDICH：血肿自动识别RAPIDICH是利用AI技术自动检测ICH的应用。一项研究纳入1388例患者（急诊ED1251例，住院IP137例），急诊患者中，139人有ICH，1112人没有；住院患者中，100人有ICH，37人没有。研究发现，RICH对ICH有相对较高的敏感性和非常高的特异性，在ED有相对低敏感性/高特异性，而在IP有相对高敏感性/相对低特异性。通过人工神经网络（ANN）预测血肿扩大预测血肿扩大的有效指标包括临床、影像、实验室检测和评分体系等，通过ANN，可以更准确的将各个指标进行赋值，进行更深层次的分析。利用ATACH2数据（963例患者，31%血肿扩大）测试，结果发现，与传统研究方式相比，ANN具有更好的血肿扩大预测能力，精度-召回曲线下面积（AUPRC）高可达92%，但准确度仅为39%；ANN中，初始血肿体积、血小板计数、INR、GCS对预测血肿扩大贡献最大。3D卷积神经网络在脑室出血（IVH）中的应用脑室出血的血肿体积计算多仍使用传统方式，计算速度及准确性较差。3D卷积神经网络（CNN）具有良好的表现，能够更加准确、快速地计算出血量。在研究中，172例患者和311张CT扫描被纳入。研究发现，CNN的治疗者内部可靠性明显更高，CNN分割的准确性更好，血肿扩大的预测准确性大大增加。自动化的CNN算法能够在多中心数据上分割IVH体积，与目前IVH体积测量工具的方法相比，具有更高的评估者内部可靠性和令人满意的准确性。MR脑室周围高信号提示ICH后预后不良为评估了脑小血管病影像表现与ICH预后是否相关，一项研究纳入231例患者，其中36%预后不良。研究发现，脑室周围高信号，而非深部及皮质下白质高信号，与不良结局独立相关（OR=2.059，95%CI1.029~4.120，P=0.041），其他CSVD标志物与脑萎缩和ICH后的预后之间没有明显的关系。脑出血基础研究进展ICH的基础研究视角ICH模型对于探明ICH发病机制、治疗靶点等具有重要意义。模型的建立方法包括血液注射法、胶原酶法、脑淀粉样变、血管畸形的遗传模型等，由模型向临床的转化应慎重。ICHseq研究：ICH后血液和血肿中巨噬细胞和中性粒细胞研究发现：血肿中巨噬细胞和中性粒细胞均存在早期快速反应期以及随后的稳定反应期；血肿中巨噬细胞基因表达与1年预后相关，而中性粒细胞表达与预后无关。脑出血后CD4+T细胞的转录组学分析动物模型中，CD4+T细胞与ICH后的神经炎症反应有关，是治疗潜在目标。MISTIEⅢ研究中，血肿和外周血中分离出CD4+CD25loCD127hi非调节性T细胞（CD4效应T细胞），ICH发病后30~187h获得，进行RNA测序。主成分分析和差异基因表达分析患者血肿和外周血的转录表达差异发现：血肿和外周CD4效应T细胞之间有3487个差异表达的基因；血肿内上调基因的通路分析显示TNF-α和TGF-β信号传导的富集；下调基因中通路分析涉及氧化磷酸化和过氧化物酶体。CD4效应T细胞在ICH患者血肿中与外周血中表达不同：免疫细胞信号传导和细胞代谢的途