先天性高胰岛素血症

反复抽搐、低血糖湖南省人民医院儿童医学中心PICU1精选2021版课件主诉患儿，男，46d因“反复抽搐3天”于2015-11-16入院2精选2021版课件现病史患儿3天前无明显诱因出现抽搐，表现为双眼凝视，右侧肢体抽动，持续约3-4分钟后自行缓解，无吐白沫及大小便失禁，间隔1-2小时后症状反复，无发热、气促及呼吸困难外院住院治疗1天，发现血糖低（0.5mmol/L），经过高渗葡萄糖纠正低血糖，甲泼龙等对症支持治疗，患儿仍反复抽搐，低血糖难以纠正，为求进一步治疗转入我科治疗3精选2021版课件既往史、个人史、家族史既往（-），已进行乙肝疫苗接种个人史：G2P2，孕39周剖宫产，无产伤窒息史。出生体重3.7公斤，母乳喂养，生长发育与同龄儿相符家族史：父母体健，无近亲婚配，患儿哥哥体健，否认家族性遗传病史4精选2021版课件体格检查T37.6℃

P146次/分R40次/分BP102/65mmHg

WT5.5kg发育正常，营养中等，神清，精神差前囟平软，张力不高，瞳孔等大同圆，对光反射正常。口唇无发绀，咽部粘膜红肿，左侧咽部可见一约0.8×0.8cm大小瘀斑颈软，四肢活动自如，肌力、肌张力未见异常，双侧膝、跟腱反射正常，腹壁反射正常引出，提睾反射正常引出，克氏征阴性，布氏征阴性，双侧巴氏征阴性心、肺、腹（-）5精选2021版课件入院诊断抽搐查因：遗传代谢性疾病？颅内感染颅内出血继发性癫痫？低血糖6精选2021版课件实验室检查B-R:WBC4.71×10^9/L，N71.7%↑，Hb105g/L↓，Pt418×10^9/L↑电解质：Ca2.82mmol/L，K4.42mmol/L，Na131.3mmol/L↓血生化：GS3.87mmol/L↓，果糖胺

1.078mmol/l，β羟丁酸

14.66umol/l↓，肝、肾功能、心肌酶（-）血脂：总胆固醇4.79mmol/L，甘油三脂0.48mmol/L↓（复查5.18，2.55），高密度脂蛋白胆固醇2.52mmol/L↑（复查2.13，2.25）乳酸1.5mmol/L，血氨13.8umol/l7精选2021版课件感染指标：PCT0.05ng/ml，高敏CRP0.88mg/l，ESR68mm/h↑病原学：CMV-DNA2.61E+02Copies，巨细胞病毒pp65抗原(-)；EB-VCA-IgG14.1U/ml；七种呼吸道病毒抗原(-)；多次痰培养(-)；导管尖端细菌培养(-)；血培养(-)免疫学指标：铜兰蛋白0.232G/L，免疫全套(-)，输血前常规(-)，TORCH(-)脏器功能：凝血功能(-)，BNP211.1pg/ml，微量元素(-)8精选2021版课件神经系统相关检查：脑脊液：常规：RBC350.00×10^6/L，WBC3.00×10^6/L，生化(-)，三大染色(-)。脑脊液细菌培养(-)脑电图(-)头部CT：双侧枕叶密度减低原因待定，建议MR检查颅脑MRI平扫+增强(-)9精选2021版课件日期最低BS(mmol/l)最高BS(mmol/l)治疗11-163.19.8高糖11-17未测出21.411-182.320.1＋甲强龙11-19未测出11.611-202.111.311-213.210.6建议奥曲肽（拒）11-222.112.911-23未测出10.4甲强龙减量；二氮嗪缺药11-242.913.2甲强龙加量11-254.011.711-262.112.4牛奶+滋养糖；改强的松口服11-271.318.8加奥曲肽（8ug/kg.d）11-285.213.7奥曲肽（33.2ug/kg.d）11-293.912.2奥曲肽（49.8ug/kg.d）11-302.67.812-13.912.6强的松5mgQ8h12-24.011.510精选2021版课件病例特点2-月婴儿反复抽搐，顽固性低血糖感染学指标及神经系统检查阴性11精选2021版课件低血糖诊治分析思路低血糖诊断的确立糖的作用与调节低血糖的诊断思路12精选2021版课件诊断标准低血糖：新生儿<2.2mmol/l儿童<2.8mmol/l全血血糖与血浆血糖：15%，0.3mmol/l.h快速血糖：0.6-0.8mmol/l0.3mmol/l.h(6mg/dl.h)13精选2021版课件糖的作用90%脑组织供能，糖储备仅能支持脑代谢约5minPG在3.0-3.6mmol/l，大脑糖利用受限PG<3.0mmol/l，出现神经源性症状，觅食PG<2.8mmol/l，认知功能受损CryerPE.Hypoglycemiaindiabetes:Pathophysiology,prevalence,andprevention.Alexandria(VA):AmericanDiabetesAssociation;2013.14精选2021版课件糖代谢的调节神经内分泌调节：降糖：胰岛素升糖：胰高血糖素、儿茶酚胺类、生长激素、皮质醇代谢调节：肝脏通过储存的肝糖原和糖异生提供部分能量游离脂肪酸可被肝脏转化为β羟丁酸和乙酰乙酸用于脑组织功能β羟丁酸是主要酮酸血糖在4.9mmol/l，胰岛素分泌受抑制血糖在3.6-3.9mmol/l，促进胰高血糖素、肾上腺素分泌，增加肝糖原释放血糖<3.6mmol/l，皮质醇/生长激素水平增加CryerPE.Hypoglycemia,functionalbrainfailure,andbraindeath.JClinInvest2007;117:868-70.15精选2021版课件低血糖诊治思路16精选2021版课件低血糖无酸中毒或酮症酸中毒或酮症有胰岛素分泌增多无胰岛素分泌过多糖原缺乏或分解缺陷血氨增高低血糖诊治思路杜敏联.实用儿科临床杂志.2010,25(8):542-545.17精选2021版课件无酸中毒或酮症有胰岛素分泌过多持续性或复发性低血糖：CHI、胰岛细胞瘤、先天性糖基化缺陷性疾病暂时性低血糖：糖尿病母亲婴儿(2w)母亲妊高压围生期应激出生低体重儿某些先天性遗传综合征无胰岛素分泌过多

源于胰岛素拮抗激素缺乏，包括生长激素、ACTH缺乏和原发性肾上腺皮质功能低下18精选2021版课件酸中毒或酮症糖原缺乏或分解缺陷：

糖原累积症

半乳糖血症

先天性果糖不耐受

急进性肝衰竭

伴血氨升高：氨基酸代谢缺陷疾病有机酸血症

19精选2021版课件本例患儿乳酸：1.5mmol/L血酮：（-）β羟丁酸

14.66umol/l↓20精选2021版课件低血糖无酸中毒或酮症酸中毒或酮症有胰岛素分泌增多无胰岛素分泌过多糖原缺乏或分解缺陷血氨增高低血糖诊治思路21精选2021版课件本例患儿：胰岛素测定：64.23uIU/ml↑；33.09uIU/ml↑（低血糖）上腹部MRI平扫+增强(-)血、尿遗传代谢性疾病筛查(-)空腹血胰岛素>10U/L血糖0.6-0.8mmol/L，血胰岛素>5u/L血胰岛素(U/L)/血葡萄糖(mg/dL)>0.3注射胰高血糖素1mg(静脉或肌注)后0.5h，血胰岛素>80U/L22精选2021版课件病例特点2-月婴儿反复抽搐，顽固性低血糖乳酸正常，脂肪酸低，血酮降低血胰岛素水平明显升高高胰岛素血症23精选2021版课件先天性高胰岛素血症（CHI）CHI是新生儿和婴儿持续性或复发性低血糖的最常见病因，发生率1/30000-1/50000特征：严重的低血糖（少数患儿可相对轻或呈现间歇性）伴不适当的胰岛素分泌过多和胰腺内有弥散性或局灶性细胞异常病变罗飞宏.先天性高胰岛素血症诊治进展.中华儿科杂志，2015,53(6):468-471.24精选2021版课件机制参与调控胰岛素分泌的关键基因突变已确认的基因突变：ABCC8、KCNJll、GLUDI、GCK、HADH、SLCl6AI、HNF4A、UCP2和HNFIA等不同基因突变临床表现（弥漫型及局灶型）及治疗效果不同25精选2021版课件诊断标准持续或复发性的低血糖（空腹血糖2.5-3.0mmol/L，伴胰岛素>1.0IU/L），或符合前述高胰岛素血症诊断标准血酮体、游离脂肪酸和分支链氨基酸低下需用GS>10mg/kg.min

ivgtt，才能维持血糖>3.0mmol/L注射0.5mg的胰高血糖素可使血糖升高2.0-3.0mmol/L26精选2021版课件诊断：胰腺病理改变因基因突变种类变化总体可分为全胰腺弥散性细胞异常和局灶性腺瘤样改变。18F-Dopa-PET-CT能显示功能异常的胰腺病灶，使外科医师能准确地切除病灶突变基因的检测更有助于确定诊断27精选2021版课件HI遗传学诊断流程高胰岛素血症（HI）新生儿：SGA，新生儿窘迫，糖尿病母亲婴儿家族史：近亲，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，单基因糖尿病HI相关综合征：先天糖基化异常，Kabuki综合征，Costello综合征，Usher综合征Ic型，过度生长综合征高氨血症，有机酸气相色谱、酰基肉碱谱异常EIHI二氮嗪治疗试验抵抗敏感18F-DOPAPET/CTABCC88，KCNJ11可疑局灶病变可疑弥漫病变如无ABCC8，KCNJ11突变；GCK如手术，组织病理确诊暂时性HI：SGA，新生儿窘迫，糖尿病母亲婴儿综合征：特殊检测T2DM家族史：HNF4A，HNP1A高氨血症：GDH，GLUD1尿中检测到3羟基戊二酸，血中C4羟基肉碱升高：HADHEIHI：MCT1无特殊相关性：ABCC8，KCNJ11如果都正常：HNF4A，GCK，UCP2？28精选2021版课件治疗目标减少低血糖对脑的损害治疗成功的主要标准：在无静脉输注葡萄糖或胰高糖素的情况下，血糖维持在3.3mmol/l以上有一个合适的喂养方式：新生儿能忍受6～8h、婴儿12h、大年龄儿童16h不喂食29精选2021版课件治疗低血糖的治疗：静脉持续输注GS（输注常需>10mg/kg.min）加强口服喂养不能控制者需给予胰高糖素1-3mg/d，或口服二氮嗪10~15mg/kg.d(分2、3次服)对二氮嗪无效患者(SURl和Kir6．2编码基因突变)，可应用生长抑素10~15ug/d或钙通道阻滞剂尼群地平0.5-2.0mg/d，分3次服30精选2021版课件治疗外科手术治疗：局灶型或弥漫型HI在药物和饮食疗法无法维持正常血糖时，推荐手术治疗约60％的CHI患儿需要手术治疗，其中45％~52％为局灶型，48％~55％为弥漫型31精选2021版课件日期最低BS(mmol/l)最高BS(mmol/l)治疗11-163.19.8高糖11-17未测出21.411-182.320.1＋甲强龙11-19未测出11.611-202.111.311-213.210.6建议奥曲肽（拒）11-222.112.911-23未测出10.4甲强龙减量；二氮嗪缺药11-242.913.2甲强龙加量11-254.011.711-262.112.4牛奶+滋养糖；改强的松口服11-271.318.8加奥曲肽（8ug/kg.d）11-285.213.7奥曲肽（33.2ug/kg.d）11-293.912.2奥曲肽（49.8ug/kg.d）11-302.67.8