MRSA感染的抗菌治疗

McDonaldLC.ClinInfectDis.2006;42:S65-S71.NosocomialinfectionCommunity-acquiredinfectionPenicillinase-producingSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)Methicillin-resistantSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)Progressionofresistant

StaphylococcusaureusAsimilartrendintheincreaseinnosocomialinfections

causedbyantimicrobial-resistantSaureusisolates

canbeobservedincommunity-acquiredinfections8/23/20241MRSA感染的抗菌治疗EmergenceofresistantpathogensIncreaseinnosocomialSaureusbacteremia

predominantlyduetotheincreaseinMRSAintheUKWyllieD,etal.BMJ.2006;333:281-284.CohortstudyinOxfordshire,UK;MSSA=methicillin-sensitiveStaphylococcusaureusa

Per100,000admissions;bP<.01;c

P>.2.Year4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremia*Year4005003001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremiaaAllNosocomialSaureusBacteremiabYear4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremia*Year4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremiaaMSSAMRSAcb8/23/20242MRSA感染的抗菌治疗38/23/20243MRSA感染的抗菌治疗HA-MRSAStrainsHighlocalprevalenceHistoryofMRSAinfection

orcolonizationClosecontactwith

infectedindividualExtendedhospitalizationResidentofnursinghomeor

long-term-carefacilityInvasivedevicesDialysisCatheterizationEnteralfeedingRecentantibioticuseRiskfactorsforinfectionwithMRSACA-MRSAStrainsHighlocalprevalenceHistoryofMRSAinfection

orcolonizationClosecontactwith

infectedindividualCrowdedand/or

unsanitaryconditionsPrisonMilitarycampDepressedimmunesystemParticipationincontactsportsSharingathletic

equipment/towelsIntravenousdrugabuse1.MRSAInfection.MayoC2007.Availabeat:/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.2002;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.2006;355:666-74.8/23/20244MRSA感染的抗菌治疗8/23/20245MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相关性比较5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus8/23/20246MRSA感染的抗菌治疗78/23/20247MRSA感染的抗菌治疗88/23/20248MRSA感染的抗菌治疗98/23/20249MRSA感染的抗菌治疗108/23/202410MRSA感染的抗菌治疗118/23/202411MRSA感染的抗菌治疗VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept20008/23/202412MRSA感染的抗菌治疗肺炎(包括VAP)需要覆盖MRSA的考虑流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎已接受长疗程SCs,FQs

治疗已接受多种抗GNB治疗不效所在社区流行MRSA吸毒者MV>7d气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC8/23/202413MRSA感染的抗菌治疗近30余年来，MRSA不断增加，万古霉素成为治疗MRSA的代表性药物。虽然80’出现另一种糖肽类药物替考拉宁，但万古霉素似乎仍是治疗MRSA的主流品种。而且随着制剂进一步纯化，从“MississippiMud”到很高纯度的白色粉末，消除了耳毒性。除非与AMG联合使用，肾毒性很少出现。万古霉素经历的辉煌：抗MRSA的经典药物！8/23/202414MRSA感染的抗菌治疗随着MRSA的增加，激起抗MRSA药物开发的高潮，超过对抗GNB药物的开发。部分药物已经上市。万古霉素的广泛应用，特别是治疗“艰难梭杆菌肠炎”（抗生素相关腹泻）口服万古霉素的过多使用，出现VRE并呈不断增加趋势。日本1996年发现、1997年报道第一例万古霉素中介耐药的MRSA以来，MRSA对万古霉素的耐药成为世界热点和焦点。8/23/202415MRSA感染的抗菌治疗CLSI关于万古霉素敏感性折点VRSAVISAVSSAMIC(μg/ml)≥164-8≤2hVISA（MIC≤2μg/ml

）heterogeneousVancomycin-intermediateStaphylococcusAureus不均质万古霉素中介金葡菌SA-RVS（MIC4,8-16μg/ml

）StaphylococcusAureuswithReducedSusceptibilitytoVancomycin万古霉素敏感性减低金葡菌8/23/202416MRSA感染的抗菌治疗VRSAVISAhVISAVSSAConcentrationofvancomycin,μg/mlFigure:Populationanalysisprofileofvancomycin-resisitantStaphylococcusaureus(VRSA),vancomycin-intermediateS.aureus(VISA),heteroresistantVISA(hVISA),andvacomycin-susceptibleS.aureus(VSSA)strains.8/23/202417MRSA感染的抗菌治疗ShiftinVancomycinMICs1VancomycinMIC(mg/mL)YearSaureusStrains(n)≤0.51200094579.9%19.9%2004141828.8%70.4%aa

P<.01comparedto2000.Implicationsofdecreasing

susceptibilitytovancomycinGradualreductionsin

vancomycinsusceptibilityin

Saureus1,2Vancomycin-intermediate

Saureus

(VISA)strains

haveemergedTreatmentfailureinMRSAbacteremiamayoccurwithinthesusceptiblevancomycinMICrange2

1.WangG,etal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886.2.SakoulasG,etal.JClinMicrobiol.2004;42:2398-2402.VancomycinMIC(µg/mL)nClinicalSuccess≤0.5955.6%1.0-2.0219.5%CLSIMICbreakpoints:≤2mg/mL Susceptible4-8mg/mL Intermediate≥16mg/mL ResistantCLSI=ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.8/23/202418MRSA感染的抗菌治疗SENTRY药敏监测（1998～2003）：金葡菌

年份菌株数MIC50MIC90根据MIC，分离株2μg/mL4μg/mL8μg/mL19985966115.30019995011114.80020006346117.8<0.1<0.120015907116.50.1020027046116.40020035182114.700CID2006；42（S1）：S13-S248/23/202419MRSA感染的抗菌治疗VancomycinMIC,0.5μg/mlZonediameter,17mmVancomycinMIC,2μg/mlZonediameter,17mmVancomycinMIC,8μg/mlZonediameter,17mmFigure:Inabilitydiskdiffusiontodetectmethicillin-resistantStaphylococcusaureuswithreducedsusceptibillitytovancomycin.8/23/202420MRSA感染的抗菌治疗hVISA临床意义不能肯定目前被广泛引用的Charles等关于hVISA菌血症的研究

hVISAMRSA

治疗失效5/5(100%)1/48(2.1%)菌血症持续（d）396.4万古血清低谷浓度比例5/5(100%)11/36(31%)低谷浓度：菌血症发病用万古治疗最初7天间谷浓度<10μg/mL

CID2004；38：448-4518/23/202421MRSA感染的抗菌治疗存疑回顾性研究hVISA感染菌血症持续时间较对照组长过3周，而整个研究12个月仅分离5株hVISA，未交代这5株HVISA是否由于菌血症很长的病程或万古治疗所引起。有体外研究表明hVISA的出现与低剂量的万古暴露有关。因此，上述5例不一定代表原发hVISA。8/23/202422MRSA感染的抗菌治疗22273151Figure:RelationshipofMICtovancomycintreatmentfailureinpatientswithmethicilin-resistantStaphylococcusaureusinfections.8/23/202423MRSA感染的抗菌治疗万古霉素MIC能否预测临床疗效？在80例金葡菌菌血症的研究发现，MBC/MIC>32与治疗失败存在相关，而不论MIC是否“敏感”一组MRSA菌血症万古霉素100%敏感，但临床有效率仅23%有研究表明在低MIC菌株且体外以16μg/ml万古霉素孵育72h其体外杀菌显示增加的亚组临床疗效提高万古霉素疗效降低不仅与耐药基因有关，还与菌株合有Ⅱ型辅助基因调节蛋白有关

AnninternMed1982;97:344-350

JClin

Microbiol2004;42:2398-2402AAC2005;49:2687-2692

CID2004;38:1708-17158/23/202424MRSA感染的抗菌治疗Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet.2004;43:925-942.治疗时间(天数)

102030细菌培养阳性率(%)020406080100AUC24/MIC＜400(n=16)AUC24/MIC≥400(n=18)治疗金葡菌肺炎，万古霉素AUC24/MIC>400时，细菌培养阳性率更低万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳8/23/202425MRSA感染的抗菌治疗有人认为疗效不改善的原因是剂量提高还不足够。为保证疗效，需要AUC0-24/MIC≧400(总浓度的AUC)，欲使达标机率95%～100%，每天总剂量需要56～70mg/kg。药物总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离AUIC需要约500，相应的总AUIC是833。按此标准70kg的患者（万古霉素对MRSA的MIC是1μg/mL），则所需的剂量是110～140mg/kg。提高剂量很可能增加肾毒性。在94例MRSA-HCAP治疗中万古霉素谷浓度>15μg/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降≧

25%）59%，而较低谷浓度时其肾毒性30%（P=0.0006）。

CID2007；44：15438/23/202426MRSA感染的抗菌治疗万古霉素剂量、疗效与安全性IDSA/ATS在HAP指南中主张治疗MRSA引起的重症HCAP，万古霉素血清浓度维持在15~20μg/mL，但提高剂量能否改善疗效不肯定。在132例MRSA引起的HCAP中应用万古霉素治疗的回顾性研究表明，生存组和死亡组万古霉素血清谷浓度分别为20.8±3.4和20.4±5.2μg/mL,没有统计学差异。在骨髓炎多部位MRSA定植患者，高剂量万古霉素（40mg/kg·d,谷浓度20～25μg/mL）与常规剂量（20mg/kg·d,谷浓度10～15μg/mL）在减少MRSA上，两种剂量无统计学差异。8/23/202427MRSA感染的抗菌治疗决未过时论（NotObsolescence）VRSA和VISA很少，hVISA检测技术缺少标准化，临床意义不肯定。万古霉素传统的体外药敏和治疗重症MRSA感染的成功率之间没有联系（disconnect）。关于万古霉素的药效学目前折点是合理的与抗MRSA新药比较，疗效并不逊色。8/23/202428MRSA感染的抗菌治疗MRSA耐万古霉素CLSI将金葡菌万古霉素这点从MIC≦4μg/mL改为2μg/mL，但FDA规定的折点仍是4μg/mL。MRSA对万古霉素高耐药（MIC≧

32μg/mL）仍然极少。目前仅报道6株MRSA检测到含VanA基因（位于质粒），可能源于VRE（存在多微生物环境如伤口）1997～2000年12个亚洲国家MRSA监测，1357株MRSA中没有发现VRSA和VISA。hVISA为4.3%。SENTRY每年监测hVISA5.3%～7.8%，没有显示逐渐增加的趋势。8/23/202429MRSA感染的抗菌治疗评述与结论MRSA出现万古霉素耐药值得重视，目前VRSA、VISA很少，而争议的焦点是hVISAhVISA的临床意义和检测仍有待更深入的研究：药敏与临床结果的关系及其他可以作为评价的指标、可靠和可行的检测技术、优化临床治疗的剂量方案…万古霉素仍然治疗MRSA感染的标杆，新药临床实验均以其作对照，虽然某些新药在某些方面显示有点，但总体上还没有全面超优万古霉素的新药。万古霉素另有一个重要优点，即没有药物相互作用。即使存在hVISA，但其发生率不高。因此，认为万古霉素“过时”或“即将过时”是没有依据的！8/23/202430MRSA感染的抗菌治疗关于hVISA目前可以考虑并进一步研究的临床策略：监测万古霉素血药浓度以调整和保证足够的治疗剂量；联合用药；增加给药次数或24h持续滴注万古霉素耐药与其不适当和过度使用有关，需要强调合理用药。在重症感染患者尽早、尽快给予经验性治疗和严格掌握万古霉素使用指征二者之间要仔细权衡。8/23/202431MRSA感染的抗菌治疗42例EMRSA-15菌血症患者的回顾性分析病原菌对利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治疗的病死率是4%使用万古霉素和利福平治疗患者的病原菌在治疗过程中变成对利福平耐药，则病死率为38%病原菌对利福平耐药或有使用利福平禁忌症的患者，病死率可达78%

(P<0.0001)BurnieJetal.ClinInfectDis2000;31:684-9MRSA菌血症

单药治疗vs

联合治疗8/23/202432MRSA感染的抗菌治疗斯沃与对照药比较治疗G+菌感染荟萃分析研究试验设计人群对照组肺炎菌血症SSTICepedaetal(2004)双盲、多中心√√替考拉宁Wilcoxetal(2004)多中心√√√替考拉宁Kaplanetal(2003)多中心√√√万古霉素Wunderinketal(2003)双盲、多中心√万古霉素Sanpedroetal(2002)多中心√√头孢菌素Stevensetal(2002)多中心√√√万古霉素Rubinsteinetal(2001)双盲、多中心√万古霉素Sharpeetal(2005)标准√万古霉素Weigeltetal(2005)多中心√万古霉素Lipskyetal(2004)多中心√阿莫西林+克拉维酸Wibleetal(2003)单盲、多中心√头孢菌素Stevensetal(2000)双盲、多中心√双氯西林8/23/202433MRSA感染的抗菌治疗斯沃治疗G+菌感染临床疗效评价斯沃治疗肺炎临床疗效与对照组相当斯沃治疗SSTI临床疗效显著优于对照组斯沃治疗菌血症临床疗效显著优于对照组FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.肺炎SSTI1.67(1.31-2.12)菌血症2.07(1.13-3.78)1.03(0.75-1.41)0.010.1110100偏向斯沃偏向对照组P＜0.0001P＝0.028/23/202434MRSA感染的抗菌治疗斯沃与对照组治疗G＋肺炎疗效相当0.010.1110100Cepedaetal(2004)1.04(0.22-5.01)Kaplanetal(2003)0.3(0.01-8.33)Rubinsteinetal(2002)1.04(0.51-1.67)Sanpedroetal(2002)0.89(0.3-2.60)Stevensetal(2002)1.00(0.18-5.63)Wilcoxetal(2004)1.33(0.28-6.33)Wunderinketal(2003)1.14(0.75-1.79)合计1.03(0.75-1.41)偏向斯沃偏向对照组FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.8/23/202435MRSA感染的抗菌治疗控制措施实验室监测：十分重要。但监测对 象及其范围有很大争议。环境控制：在烧伤病室和ICU实施 有意义。洗手：极其重要隔离：暴发流行时有意义，非流行时意义 不大。 单人房间?

非流行时期可行的办法－接触隔离8/23/202436MRSA感染的抗菌治疗5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.8/23/202437MRSA感染的抗菌治疗结论治疗MRSA感染院内肺炎，与万古霉素相比，斯沃®(利奈唑胺)具有显著意义生存率提高16.5%(P=0.03)临床治愈率提高23.5%(P<0.01)斯沃治疗是生存和临床治愈的重要预测指标治疗下述疑似MSA院内肺炎，应考虑早期经验性使用

斯沃®(利奈唑胺)入住存在MRSA的医疗机构染色提示为G＋球菌感染存在MRSA的高危因素1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.8/23/202438MRSA感染的抗菌治疗本荟萃分析未对G＋做亚组疗效分析Pro.Wunderink

于2003年斯沃治疗医院获得性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%临床治愈率较万古霉素提高23.5%Prof.Kollef

于2004年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎：生存率较万古霉素提高22.4%临床治愈率较万古霉素提高41%细菌清除率较万古霉素提高37.6%2篇被2005ATS指南引用的研究对G＋进行更深入的亚组分析：8/23/202439MRSA感染的抗菌治疗除定植（decolonizatiou）1.治疗MRSA药物可减少感染部位的菌量，但不能消除其伴随的MRSA定植；2.除定植：利福平口服或莫匹罗星局部涂布。暴发流行时有效，但停药后会恢复定植，而且耐药；3.除定植指征：

1)MRSA引起的复发性感染患者2)与暴发流行或集聚性发病相关的、MRSA定植的医护人员3)已采取其他控制措施，但暴发流行依然持