毒代试验规范

编号：SOP-S-011-002PAGE第4页共5页标准操作规程StandardOperationProcedure编号：：SOP-S-011-002生效日期：附录：代替：SOP-S-011-001毒代动力学试验规范制定者（签名）：日期：年月日审核者（签名）：日期：年月日确认者（签名）：日期：年月日批准者（签名）：日期：年月日

毒代动力学试验规范1前言毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时，可提高毒理学资料的价值，其研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系。毒代动力学是描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系，可以进一步了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。本SOP规定了毒代动力学试验的操作过程。2适用范围本SOP用于本中心毒代动力学研究的试验规范，如果毒代动力学试验伴随长毒进行，则可将本试验内容与长毒整合。3试验方法3.1试验目的通过检测受试物在动物体内的变化，描述受试物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系，进一步了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系。3.2受试物受试物能充分代表临床试验受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。3.3试验系统：试验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源和等级。3.3.1种属：3.3.2质量控制：具有实验动物质量合格证，一般选择正常、健康和未孕的动物。啮齿类动物符合SPF级要求3.3.3年龄：根据不同的研究目的选择不同年龄的动物，应根据研究期限的长短和受试物临床应用的患者群来确定动物的年龄。一般情况下，试验周期3个月以内的，采用6~8周龄的大鼠，体重180~250g，比格犬采用6~10月龄；试验周期3个月以上的，采用5~6周龄的大鼠，体重120~1803.3.4性别：雌雄各半，也可根据需要采用单性别动物3.3.53.3.6喂养：一般在给药前应禁食12h以上或保持动物间摄食程度的一致，以排除食物对药物吸收的影响。3.4剂量选择至少设计低、中、高三个剂量组。低剂量通常依毒理学的原则而定，一般高于整体同种动物有效剂量；中剂量是低剂量的合适倍数或高剂量的合适分数，应使动物产生轻微或中度的毒性反应；高剂量原则上应使动物产生明显或严重的毒性反应，甚至出现个别动物死亡。当毒代动力学数据表明受试物的吸收限制了母体受试物和／或代谢物暴露时，且无其它剂量限制因素存在时，该受试物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量。

进行伴随长期毒性试验时，剂量选择一般同长期毒性试验一致。3.5给药途径一般情况下，给药途径应与临床拟用途径一致。如未采用临床拟用途径应陈述理由，肌肉、皮下等途径应说明注射部位，静脉注射应说明推注速度。3.6给药频率通常每天给药1次。但应参考药代动力学参数、预期临床给药情况增加或减少给药次数。3.7给药期通常与拟定的临床疗程、临床适应症和用药人群有关，一般与毒性研究一致。3.8毒代动力学试验样本的采集：一般第一天给药后取样，最后一天给药后取样。（具体操作参见SOP-K-003）3.9生物样本的预处理。（参见SOP-K-006）3.10生物样本的储存。（参见SOP-K-004）3.11生物样本的分析3.11.1分析方法的建立：根据受试物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法。3.11.23.11.3每批生物样品测定时应制备新的标准曲线，随行测定高、中、低3个浓度的质控样品，每个浓度至少双样本，并应均匀分布于未知样品测试顺序中。当一个分析批中未知样品数目较多时，应增加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未知样品总数的5%。质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差一般应小于20%。最多允许1/3的质控样品结果超限，但不能出现在同一浓度质控样品中。标准品的最高浓度应作为定量上限，标准曲线的范围不能外延，任何浓度高于定量上限的样品，应采用相应的空白介质稀释后重新测定。对于浓度低于定量下限的样品，进行毒代动力学分析时，在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以后取样的样品应以无法定量（Notdetectable,ND）计算，以减小零值对AUC计算的影响。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测，若样品量足够时，重复测定应该是三样本分析，应在报告中清楚地写明重复测定的原因与结果。3.12数据统计选用合适药动学软件进行数据处理分析，计算毒代动力学参数，如DASX.0