药物溶液的形成理论

关于药物溶液的形成理论object

掌握溶解度、溶解速度的概念；增加药物溶解度的药剂学方法。

熟悉药用溶剂种类、特性；影响药物溶解度的因素。第2页,共49页，星期六，2024年，5月溶液的形成

------制备液体制剂的基础第3页,共49页，星期六，2024年，5月§1药用溶剂的种类及性质溶液状态的制剂注射剂合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、酊剂……洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂……高分子溶液剂第4页,共49页，星期六，2024年，5月一、药用溶剂的种类

1、水

water

最常用纯化水、注射用水或无菌注射用水等。

2、非水溶剂

醇与多元醇类乙醇、丙二醇、甘油…醚类四氢糠醛聚乙二醇醚…酰胺类二甲基甲酰胺…酯类乳酸乙酯、三醋酸甘油酯…植物油类花生油、玉米油…亚砜类二甲基亚砜(DMSO)第5页,共49页，星期六，2024年，5月二、药用溶剂的性质

1.介电常数dielectricconstant

将相反电荷在溶液中分开的能力。反映溶剂分子的极性大小。溶剂的电容值电容器在真空时的电容值第6页,共49页，星期六，2024年，5月7溶剂按介电常数()大小进行分类:极性溶剂

40:水,甘油,

DMSO…半极性溶剂

<40:乙醇,丙二醇,聚乙二醇.非极性溶剂

<7:脂肪油,液体石蜡…第7页,共49页，星期六，2024年，5月8

溶剂

溶质水80无机盐,有机盐二醇类50糖,鞣质甲醇,乙醇…30蓖麻油,蜡…醛,酮…20树脂,挥发油…苯,CCl4,乙醚5脂肪,烃类矿物油,植物油0极性水溶性物质的溶解性与溶剂介电常数第8页,共49页，星期六，2024年，5月92.溶解度参数

solubilityparameter表示同种分子间的内聚能。溶解度参数越大，极性越大。两组分的δ值越接近，它们越能互溶。

一些溶剂和一些药物的摩尔体积与溶解度参数p.19第9页,共49页，星期六，2024年，5月溶解度参数在生物学中的意义生物膜的脂层

δ平均值:17.80±2.11，与正己烷(δ=14.93)和十六烷(δ=16.36)较接近，

生物膜的δ值平均为21.07±0.82，

正辛醇的δ=21.07,

正辛醇常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。第10页,共49页，星期六，2024年，5月三、药用溶剂的要求在注射剂的处方设计中，注射用水首选;选用其他非水溶剂全部或部分代替注射用水，其作用在于:（1）增加难溶性药物在水中的溶解度；（2）提高药物的稳定性；（3）延长药物的作用时间。第11页,共49页，星期六，2024年，5月选择药用非水溶剂时应考虑:稳定性良好适应制剂的要求

适应医疗要求

溶剂的物理性质适当苯妥英钠注射液10%乙醇40%丙二醇茶苯海明注射液50%丙二醇第12页,共49页，星期六，2024年，5月13§2药物的溶解度与溶解速度一、药物的溶解度

溶解度

solubility

在一定温度(气体在一定压力)下,在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。第13页,共49页，星期六，2024年，5月141.药物的溶解度的表示方法

一定温度下100g溶剂中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶质的最大克数(w/v)来表示。如:Caffeine在20oC水溶液中溶解度为1.46%.

用物质的摩尔浓度(mol/L

)来表示。第14页,共49页，星期六，2024年，5月15《中国药典》2010版表示药物溶解性能：极易溶解(1:

1)；易溶(1:

10)；溶解(1:

30)；略溶(1:

100)；微溶(1:

1000)；极微溶(1:

10000)；几乎不溶或不溶(1:10000不能完全溶解)。第15页,共49页，星期六，2024年，5月16

2.溶解度的测定方法

p.20-21

特性溶解度

intrinsicsolubility药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。

特性溶解度的测定：

第16页,共49页，星期六，2024年，5月17设某药在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，配制得四种溶液,装入安瓿。计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。第17页,共49页，星期六，2024年，5月18ABC特性溶解度溶液中药物发生解离或杂质成分、溶剂对药物有复合、增溶作用。溶液中发生抑制溶解的同离子效应。药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用。第18页,共49页，星期六，2024年，5月19

平衡溶解度

equilibriumsolubility或称表观溶解度apparentsolubility

不能完全排除药物解离和溶剂的影响而测得的溶解度。

平衡溶解度饱和点第19页,共49页，星期六，2024年，5月203.影响溶解度的因素及增加药物溶解度的方法1)溶剂的影响

药物的溶解度是药物分子与溶剂分子间的作用力相互作用的结果。药物分子间作用力>药物分子与溶剂分子间的作用力

药物溶解度小第20页,共49页，星期六，2024年，5月21药物溶解涉及药物分子间、溶剂分子间、药物分子与溶剂分子间的相互作用力。分子间的相互作用力有以下四种:

a.离子─偶极作用力

b.离子-诱导偶极作用力

c.范德华引力

d.氢键

分子间氢键---溶解度↑分子内氢键---极性溶剂中溶解度↓第21页,共49页，星期六，2024年，5月22增加药物溶解度:制成可溶性盐

有机弱酸弱碱性药物制成可溶性盐溶解度引入亲水基团溶解度

阴离子亲水基：

-SO3Na、-CH2OSO2Na、-COONa、-OH等；

阳离子亲水基:

氨基、季铵基等；

如VK3分子中引入-SO3HNa→制成注射剂。第22页,共49页，星期六，2024年，5月23

部分弱酸、弱碱性药物及其盐溶解度（20℃）弱电解质

溶解度

盐

溶解度青霉素G水杨酸乙酰水杨酸磺胺嘧啶苯巴比妥阿托品普鲁卡因可卡因可待因罂粟碱弱酸弱

碱

微溶1：4601：3001：130001：10001：4551：2001：6001：1201：10000青霉素G钠水杨酸钠乙酰水杨酸钙磺胺嘧啶钠苯巴比妥钠硫酸阿托品盐酸普鲁卡因盐酸可卡因盐酸可待因盐酸罂粟碱1：501：0.91：61：21：11：0.41：11：0.41：2.31：40第23页,共49页，星期六，2024年，5月242）溶剂化作用与水合作用

溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子的结合作用，如果溶剂是水就是水合作用。

药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强；

离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低。

一般单价阳离子结合4个水分子。

第24页,共49页，星期六，2024年，5月253）多晶型的影响

多晶型polymorphism

同一化构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同

形成结晶时分子排列、晶格结构不同而形成。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等亦不同。第25页,共49页，星期六，2024年，5月26无定型amorphousforms

无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。伪多晶型pseudopolymorphism

药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水即为水合物。

溶解度和溶解速度：水合物＜无水物＜有机化物

第26页,共49页，星期六，2024年，5月27药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药物溶剂熔点℃25℃溶解度mg/ml氨苄青霉素无水物20010.10水（3：1）2037.60苯乙哌啶酮无水物680.92水（1：1）830.26琥珀酰磺胺嘧啶无水物1880.39戊醇（1：1）1910.80水（1：1）--0.10丙酮缩氟氢羟龙无水物2200.06乙酸乙酯（0.5：1）--0.15戊醇（7：1）--0.33第27页,共49页，星期六，2024年，5月4）粒子的大小的影响可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大;难溶性药物粒径>2000nm时对溶解度无影响。

粒径0.1~100nm时，溶解度随粒径

而

。例如

硫酸钙在25℃水中溶解度:当r＞2000nm时，溶解度为15.33mmol/L；当r=300nm时，溶解度为18.2mmol/L。第28页,共49页，星期六，2024年，5月5)温度影响

取决于溶解过程是吸热还是放热

△Hs＞0，溶解度随温度↑而↑；△Hs＜0，溶解度随温度↑而↓。

如:煮沸可除去水中大部分O2

O2在水中的溶解度：0oC10.19ml/L;50oC3.85ml/L;100oC≈0第29页,共49页，星期六，2024年，5月6)pH与同离子效应

a.pH值的影响

pHm弱酸沉淀析出的pH;弱碱溶解时的最高pH值。b.同离子效应药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，其饱和溶液中加入含相同离子化合物时

溶解度

。第30页,共49页，星期六，2024年，5月31例如:磺胺嘧啶的pKa=6.48，P22：式2-6特性溶解度S0=3.07

10-4mol/L，临床:磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，常稀释成4.0

10-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此输液的pH应控制在多少？∴输液的pH值不得低于8.59，第31页,共49页，星期六，2024年，5月327)混合溶剂的影响

混合溶剂

能与水任意比例混合而难溶性药物溶解度的溶剂.

常与水组成混合溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。第32页,共49页，星期六，2024年，5月33潜溶cosolvency

在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值的现象称为~。此混合溶剂称为潜溶剂cosolvent。90%乙醇第33页,共49页，星期六，2024年，5月潜溶剂提高药物溶解度的原因：

两种溶剂间发生氢键缔合

改变原来溶剂的介电常数

好的潜溶剂一般是25-80eg.Inj.Digoxin40%丙二醇，10%乙醇;Inj.Diazepam40%丙二醇，10%乙醇。第34页,共49页，星期六，2024年，5月358)添加物的影响

a.助溶剂

hydrotropyagent

难溶性药物加入第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物而增加溶解度,此物质称~。加适量KI→KI3络合物，溶解度↑。？I2

在水中的溶解度1:2950;5%复方碘溶液如何配制第35页,共49页，星期六，2024年，5月常用的助溶剂可分为两大类：

某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；

酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。常见难溶性药物及其助溶剂p.24第36页,共49页，星期六，2024年，5月

b.

增溶剂

solubilizer

增溶剂的最适HLB值为15~18。

常用的增溶剂:聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。

表面活性剂的增溶作用，是表面活性剂在水中形成“胶束”（micelles）的结果。

第37页,共49页，星期六，2024年，5月38增溶机理示意图

增溶质4.含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团1,2,3.离子型表面活性剂1.增加难溶性药物溶解度，2.制剂稳定性较好(防止氧化、水解)增溶意义第38页,共49页，星期六，2024年，5月39

影响增溶的因素

p.24

①增溶剂的种类；②增溶质的性质；③加入的顺序；④增溶剂的用量。第39页,共49页，星期六，2024年，5月40二、药物的溶解速度1.

溶解速度单位时间药物溶解进入溶液的量。溶解过程的两个连续阶段扩散作用第40页,共49页，星期六，2024年，5月412.

影响溶解速度的因素

p.25

固体药物的粒径和表面积

粒径越小，表面积越大，溶解速度↑

温度温度↑，溶解速度↑

扩散系数扩散系数↑，溶解速度↑

扩散层的厚度

扩散层薄，溶解速度快。第41页,共49页，星期六，2024年，5月42§3药物溶液的性质与测定方法自学p.252-255第42页,共49页，星期六，2024年，5月43A型题对药物溶解度不产生影响的因素是

A.药物的极性B.药物的晶型C.溶剂的量D.溶剂的极性E.温度苯甲酸钠存在下，咖啡因的溶解度由1：50增至1：1.2，苯甲酸钠的作用是A.增溶剂B.助溶剂C.防腐剂D.增大离子强度E.止痛剂第43页,共49页，星期六，2024年，5月44名词解释:溶解度溶解速度潜溶剂助溶剂增溶剂简答题:1.简述影响药物溶解度的因素。2.增加药物溶解度的方法有哪些?Question第44页,