1-赵水平-动脉粥样硬化的治疗与展望(台湾5-22)

动脉粥样硬化治疗

的探索与展望

赵水平中南大学湘雅二医院动脉粥样硬化发病机制的学说1.炎症学说

Virchow1856年

发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。2.脂质浸润学说

Virchow1863年

AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。3.氧化学说

Steinberg1973年

是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节4.损伤应答学说

Ross1976年

各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423历经100年证实：

胆固醇与动脉粥样硬化密切相关LDL-C沉积于动脉内膜下

──动脉粥样硬化进程的始动环节AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）动脉粥样硬化发生机制：2008炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓不稳定斑块破裂斑块并发症LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、

并发症等阶段均起重要作用进展持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低起始阶段内膜增厚动脉粥样化的形成正常动脉内皮功能不全动脉粥样硬化病变进展与消退同在影响AS病变三要素：1血液中LDL2内皮通透性3血管壁LDL滞留因子AS斑块消退检测方法定量冠脉造影试验颈动脉斑块和内中膜厚度(IMT)检测冠脉内超声检查采用冠脉造影完成的临床试验(MonotherapyStudies)NHLBIII D+R

31 — 33STARS D+R

36

7.7 (<0.01) 89Heidelberg D+E

8

4.0 (0.05) -27*CCAIT D+L

29

1.2(0.039) —MARS D+L

38

0.6 —BECAIT D+F

3

2.55 77LCAS D+Fl

24

2.0(0.043) 33Post-CABG D+L

14

5.4(0.001) —*A-27%reductionmeansa27%increase(NS).D=diet;R=resin;E=exerciseprogram;F=fibrate-type

drug;Fl=fluvastatin;L=lovastatin.LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.

BrownBG,FusterV.InFusterVetal,eds.Atherosclerosisand

CoronaryArteryDisease.Philadelphia,Lippincott-Raven,p.194.JukemaJWetal.Circulation.1995;91:2528-2540.Post-CABGInvestigators.NEnglJMed.1997;336:153-162.

Treatmentgroup D%Stenosis%EventStudy Regimen LDL-C (P

) reduction

采用冠脉造影完成的临床试验 CombinationTherapyStudiesCLASI D+R+N

43 — 25POSCH(5y) D+PIB±R

42 — 35(62)Lifestyle V+M+E

37

2.2 (0.001) —FATS(N+C) D+R+N

32

0.9 (0.005) 80FATS(L+C) D+R+L

46

0.7 (0.02) 70CLASII D+R+N

40 — 43USCF-SCOR D+R+N±L

39

1.5 (0.04) —SCRIP D+(R+N+L+F)+E,BP

21 — 50HARP D+P+N+C+F

41

2.1 33Post-CABG D+L+C

37-40

0.054 29

Treatmentgroup D%Stenosis %EventStudy Regimen LDL (P

) reduction降脂临床益处显著而管腔改善不明显?治疗时间偏短(2年左右),AS消退需要时间降脂产生益处的机制是稳定了AS斑块降脂药(特别是他汀)非降脂作用所产生的益处冠脉造影的局限性正常血管进展(Progression)目前对动脉粥样硬化的认识：Glagov’s模型Source:Glagovetal.,NEnglJMed,1987.失代偿：管腔狭窄重度CAD轻度CAD血管代偿性扩张，维持血管管腔的直径中度CAD逆转？（REVERSAL)LumenLumenLumenLumenLumenLumen动脉粥样硬化的进展动脉粥样硬化的逆转血管造影可能低估药物对斑块的作用

强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大在ASTEROID试验，40mg瑞舒伐他汀对冠状动脉狭窄的作用（通过QCA法）是预先设定的次级终点。应用盲法分析QCA，在基线时对10个节段冠状动脉和基线时管腔直径狭窄>25%的主要分支血管行管腔狭窄直径百分比(%DS)和最小管腔直径(MLD)分析。379例患者有基线和随访冠状动脉造影其中，292例患者在基线时具有一个或多个节段>25%的狭窄，并被纳入分析。在此292例患者中，613个冠状动脉节段在基线时符合>25%狭窄的入选标准，并在基线和试验终点时测量狭窄程度。Ref:BallantyneCetal.Circulation2008DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747ASTEROID–QCA分析最小管腔直径(n=281)均数

(SD)

中位数

(范围)均数

从基线开始的变化(SD)从基线开始的变化中位数

(Q1toQ3)基线1.65mm

(0.36)1.62mm

(0.56-2.65)试验结束1.68mm

(0.38)1.67mm

(0.76-2.77)

+0.03mm(0.20)

+0.02mm

(-0.04,0.11)

p<0.001*

*Wilcoxon

秩和检验

Q1=25th

分位;Q3=75th

分位QCA结果

基线和治疗期间最小管腔直径(MLD)变化Ref:BallantyneCetal.Circulation2008DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747冠脉管腔的变化与LDL-C浓度相关IMT检测IMT：动脉内膜中层厚度测量方法：超声常用测定部位：颈动脉ARBITER6—HALTS“HALTS”：HDLAndLDLTreatmentStrategies（HDL和LDL治疗策略）目的

-比较长期他汀类治疗加上14个月的烟酸缓释片或依折麦布联合降脂治疗对颈动脉内-中膜厚度终点的影响。PROBE的设计

-前瞻性、随机、平行组、开放性研究，终点为盲法评估

-华盛顿哥伦比亚特区沃尔特里德陆军医疗中心

-马里兰州塔科马帕克华盛顿港安医院合格标准合格的患者

-30岁及以上

-已知心血管疾病（n=279）

-CHD风险等危因素

-糖尿病（n=38）

-FRS≥20%（n=26）

-冠状动脉钙化值：女性>200；男性>400（n=20）治疗/脂质

-当前采用固定剂量的他汀类单药治疗

-3个月内的脂质情况

-LDL-C＜100mg/dl-HDL-C＜50mg/dl（男性)

＜55mg/dl（女性）

所选择的HDL-C临界值代表着美国人群的中位值——非传统的”低HDL-C”人群血脂变化烟酸：HDL-C升高18.4%，达50mg/dlLDL-C和TG↓依折麦布：LDL-C降低19.2%，66mg/dl主要终点

颈动脉内膜-中膜厚度的组间改变颈动脉内膜-中膜厚度的组间差异的主要终点，烟酸优于依折麦布P=0.003GLM可供重复检测研究提前终止可能夸大了烟酸的潜在益处，且40%者在14个月时未测定cIMT厚度；采用颈动脉内中膜厚度作为冠心病替代指标存在争议；时间(年)颈动脉12个位置IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展消退P=NS(瑞舒伐他汀与零斜率相比)安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001

(瑞舒伐他汀与安慰剂相比)安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg未在中国注册CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治疗

显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚2007年11月8日

由于METEOR研究的结论，FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应证：延缓动脉粥样硬化进展IVUS:冠状动脉中的动脉粥样硬化3.1mm3.1mmIVUS测量总斑块体积确定粥样硬化负荷EEMAreaLumen

Area(EEMarea—LumenArea)*

斑块＋中膜体积＝外弹力膜体积(EEM)－管腔体积(Lumen)检测方法－灰阶IVUS测定斑块体积Nasuetal.JAmColl

CardiolIntv2009;2:689-96系列IVUS与冠脉左主干进展或消退60例冠心病追踪18个月LDL-C与斑块进展正相关HDL-C与斑块进展负相关LDL-C<75mg/dL,无斑块进展VonBirgelenC,etal.Circulation2003;108:2757-2762辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化-

IVUS研究开放,非安慰剂控制的系列观察40例男性患者,有高脂血症,缺血性心脏病,以及没有冠状动脉再通史的非显著性冠状动脉损伤.用IVUS观察基线,3个月低脂饮食后,辛伐他汀40mg进行再12个月治疗后.处方:辛伐他汀40mg;增加到80mg(如果1或3个月的40mg治疗不能使TC<5.0mmol/dl,LDL-C<3.0mmol/dl)斑块+中膜体积显著下降6.3%RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatin,ASerialIntravascularUltrasoundStudy.LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270REVERSAL:强化降脂阻断动脉粥样硬化进展

阿托伐他汀80mg组-0.4%，与基线相比无显著差异，显示阿托伐他汀可阻断动脉粥样硬化的进展普伐他汀40mg组与基线相比有显著进展（P=0.001)

阿托伐他汀组与普伐他汀组相比有显著差异（P=0.024)进展逆转与基线相比无变化（P=.98）与基线相比在进展（P=.001）ASTEROID研究AStudyToEvaluatetheeffectofRosuvastatin

OnIntravascularultrasound-Derivedcoronaryatheromaburden血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究Reference:NissenSetal.Effectofveryhigh-intensitystatintherapyonregressionofcoronaryatherosclerosis.TheASTEROIDtrial.JAMA2006;295(13):1556-1565.

注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册ASTEROID–

研究设计瑞舒伐他汀40mg(具有可评价的一系列IVUS检查结果患者，n=349)入选患者血管造影确诊CAD的患者目标冠状动脉：

-管腔直径减少≤50％

-病变节段≥40mm对胆固醇水平无特殊要求≥18岁随访:周次:血脂检测

血脂检测耐受性IVUS

血脂检测

耐受性血脂

耐受性耐受性耐受性耐受性1–62031342653965276587899110104入选条件评价CAD=冠状动脉疾病；PCI=

经皮冠状动脉介入;IVUS=

血管内超声IVUS

血脂检测注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1%（P<0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79%（P<0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8%（P<0.001）NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.ASTEROID研究-IVUS：

瑞舒伐他汀40mg治疗后，

动脉粥样硬化斑块的典型改变注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症ASTEROID研究-QCA分析：

最小管腔直径(MLD)变化Q1=25th

分位;Q3=75th

分位*WilcoxonSignedRanktest

BallantyneCM,etal.Circulation.2008;117(19):2458-66.最小管腔直径

(n=281)均数(SD)中位数(范围)均数自基线的变化(SD)中位数自基线的变化(Q1-Q3)基线1.65mm

(0.36)1.62mm

(0.56~2.65)研究结束1.68mm

(0.38)1.67mm

(0.76~2.77)+0.03mm(0.20)+0.02mm

(-0.04,0.11)P<0.001*

注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。动脉粥样病变体积百分比＊的变化（％）1NEnglJMed2006;354:1253-1263.;

2Circulation2004;110:3372-3377;3JAMA

2006;295(13):1556-1565;4JAMA2004;292:2217-2225;5JAMA2004;291:1071-1080病变进展-1.0-0.500.51.01.52.05060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病变消退积极降低LDL-C可逆转动脉粥样硬化注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症Percentagechange#inLDL-C,HDL-C,TC&LDL-C/HDL-CRatioLDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;HDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;TC=totalcholesterol#fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapy;*p<0.001-53%+14.7%-34%***-59%*ASTEROIDNissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.

Percentagechange#inotherlipidandlipoproteinlevelsMeanchange(%)frombaselinePvaluenonHDL-C-47<0.001TG-15<0.001ApoB-42<0.001ApoA1+9<0.001ApoB/ApoA1-46<0.001nonHDL-C=non-high-densitylipoproteincholesterol;TG=triglycerides;Apo=apolipoprotein;#

fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapyASTEROIDNissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.

COSMOS研究

冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声

测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用

COronary

atheroscerosis

Study

Measuring

effects

Of

rosuvastatin评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响采用血管内超声(IVUS)测定斑块体积的进展CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症COSMOS：研究设计患者(n~200)20–75岁CHD,等待行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治疗:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L访视:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂质/hsCRPIVUS/CAG脂质hsCRP脂质脂质脂质hsCRP脂质脂质CHD=冠心病;CAG=冠状血管造影;PCI=经皮冠状介入治疗;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TC=总胆固醇;IVUS=血管内超声;hsCRP=高敏C反应蛋白所有访视均评价耐受性CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症COSMOS研究：亚洲人群中

瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块自基线变化的百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg

CircJ2009;73:2110-

7瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症COSMOS研究：斑块逆转的实例女性，53岁IVUS的变化基线76周CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症COSMOS研究：临床启示首个验证他汀类药物常规剂量在亚洲人群中真正逆转动脉粥样硬化斑块的研究在亚洲人群中，瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg即可显著逆转动脉粥样硬化斑块，平均斑块体积减少5.1%(P＜0.001)整个研究期间，瑞舒伐他汀2.5-20mg耐受性良好CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症发表在Circulation上的一篇

他汀研究荟萃分析表明当他汀类药物显著降低LDL-C且同时升高HDL-C达7.5%时，才能真正逆转动脉粥样硬化斑块此研究荟萃覆盖2,528例患者BallantyneCM,etal.Circulation.2008;117(19):2458-66;2强效降LDL-C，适度升高HDL-C

方可真正逆转动脉粥样硬化斑块-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基线变化的百分比(%)-53%15%-46.3

2.9%瑞舒伐他汀阿托伐他汀只有在强效降低LDL-C