药物制剂处方设计

关于药物制剂处方设计2本章要求

掌握药物制剂处方设计前工作的内容了解药物理化性质及各参数对处方设计的意义了解处方优化的方法了解新药制剂的研究与申报的基本内容第2页,共52页，星期六，2024年，5月3本章内容第一节概述第二节药物制剂处方前工作第三节处方研究第四节药品注册第3页,共52页，星期六，2024年，5月4一、药物制剂研究的基本过程和内容第一节概述原料药的理化性质、生物学性质、相容性、相关辅料性质的研究剂型和给药途径的确定临床治疗需要、顺应性处方设计处方筛选、优化制备工艺研究包装、质量、稳定性研究文献调研、实验处方前工作注册第4页,共52页，星期六，2024年，5月5二、制剂设计的基本原则此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺

安全性（safety）有效性（

effectiveness）可控性（

controllability）稳定性（

stability）顺应性（

compliance）第5页,共52页，星期六，2024年，5月6处方前工作主要内容原料药的理化性质、生物学性质、相容性、相关辅料性质的研究剂型和给药途径的确定临床治疗需要、顺应性文献调研、实验处方前工作第二节药物制剂处方前工作第6页,共52页，星期六，2024年，5月7一、文献检索

是处方前工作首先面临的一个非常重要的内容。检索工具：是指用于报道、存贮和查找文献线索的工具。检索工具分类按检索手段按出版形式按著录形式第7页,共52页，星期六，2024年，5月8药学网络检索工具（一）光盘检索1.IPA光盘检索

IPA(InternationalPharmaceuticalAbstracts)是由ASHP(美国医院药剂师学会)1970年创建,750多种杂志,在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。第8页,共52页，星期六，2024年，5月92.

Drugs&Pharmacology光盘数据库是荷兰爱尔塞维尔（Elsevier）科学出版社建立的EMBASE系统中药物和药理学数据库,共录有关药物和药理方面文摘151.1万条，每季更新约3万条。内容：涉及药物及潜在的药物作用和用途，以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。第9页,共52页，星期六，2024年，5月103.Medline光盘数据库美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大和使用频率最高的生物医学数据库存，1966年，70个国家和地区，约4000种生物医学及相关学科期刊。4.中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisc）中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库,1983年,900多种中国期刊，内容涉及基础医学、临床医学、预防医学、药学、中医学及中药学等生物医学的各个领域。第10页,共52页，星期六，2024年，5月115.

中国科技期刊光盘数据库

1989年中国科学情报所重庆分所建立，收录期刊5000多种，其中医药期刊800多种，1994年对核心期刊做了文摘题录。第11页,共52页，星期六，2024年，5月12第12页,共52页，星期六，2024年，5月13第13页,共52页，星期六，2024年，5月14（二）网络检索通用搜索引擎通过数据库检索网上专利检索网上医药相关论坛第14页,共52页，星期六，2024年，5月151.通用搜索引擎GoogleBaiduyahoo第15页,共52页，星期六，2024年，5月162.通过数据库检索

清华同方学术期刊网

/

维谱全文数据库

万方数据库

/中文数据库：第16页,共52页，星期六，2024年，5月17ScienceDirect/Medline

Springer

http://link.springer.deWileyInterScience：/cgi-bin/home外文数据库：第17页,共52页，星期六，2024年，5月183.网上专利检索（免费全文）

中华人民共和国国家知识产权局专利检索系统

/

美国专利与商标局专利数据库（USPTO）

/

欧洲网上专利数据库

第18页,共52页，星期六，2024年，5月194.网上医药相关论坛丁香园

/cms/

清风小木虫

/bbs/

药联盟

第19页,共52页，星期六，2024年，5月20二、药物理化性质的测定溶解度（Solubility）和pKa分配系数（PartitionCoefficient）多晶型（polymorphism）吸湿性（hygroscopicity）粉体学性质稳定性研究药物的配伍研究药物的生物药剂学特征第20页,共52页，星期六，2024年，5月21（一）溶解度（Solubility）和pKa

1.

测定溶解度和pKa的意义

1）溶解度：在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度。

在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。固体制剂药物只有处在溶解状态才能被吸收第21页,共52页，星期六，2024年，5月22

Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内（37℃），药物在水中的溶解度：

当>10mg/ml时，吸收不会受限在1~10mg/ml时，可能出现吸收问题当<1mg/ml时，需采用可溶性盐的形式第22页,共52页，星期六，2024年，5月232）pKa值：解离常数对药物的溶解特性和吸收特性很重要大多数药物是有机的弱酸和弱碱：

pH不同→溶解度及存在的形式不同；解离型→不能很好地通过生物膜被吸收非解离型→可有效地通过类脂性生物膜被吸收第23页,共52页，星期六，2024年，5月24

Handerson-Hasselbach公式

弱酸性药物：弱碱性药物：上述两式可用来解决如下问题：根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度有助于选择药物的合适盐。预测盐的溶解度和pH值的关系。

第24页,共52页，星期六，2024年，5月252.

溶解度和pKa的测定1）溶解度的测定

特性溶解度（intrinsicsolubility）不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。平衡溶解度（equilibriumsolubility）一般情况下（H2O,0.9%NaCl,pH7.4PBS）测定的溶解度，亦称为表观溶解度（apparentsolubility）。方法：一定温度下，过量药物置于欲测定的溶剂内测定，一般需平衡60~72h

第25页,共52页，星期六，2024年，5月262）pKa的测定

Handerson-Hasselbach公式

弱酸性药物：弱碱性药物：上述两式可用来解决如下问题：根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度有助于选择药物的合适盐。预测盐的溶解度和pH值的关系。

第26页,共52页，星期六，2024年，5月272）pKa的测定——滴定法

pKa即为50%的酸被中和时的pH值比如：测定某弱酸性药物的pKa第27页,共52页，星期六，2024年，5月28（二）分配系数（PartitionCoefficient,P）1.

定义

P代表药物分配在油相与水相（如辛醇/水，氯仿/水）中的比例，是分子亲脂性的量度。2.测定意义

预测同系列药物的体内吸收有助于药物从样品中特别是生物样品（血、尿）中的提取。有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。第28页,共52页，星期六，2024年，5月293.分配系数测定查阅P值时，应注意测定数据的来源，因测定方法或溶剂不同，P值差别很大。第29页,共52页，星期六，2024年，5月30（三）多晶型（polymorphism）1.

多晶型研究的重要意义药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。

化学成分相同，晶格结构不同密度、熔点稳定性、溶解度、溶出速度、有效性、流动性、可压性等制备工艺、吸收、生物利用度、有效性、稳定性等第30页,共52页，星期六，2024年，5月312.

晶型的基本分类

稳定型：低能态，熔点高，溶解度小，溶出速度亦小

亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度亦大

假晶型或溶剂化物：水分子或溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中

无定形：分子的无序排列（堆积）形成，结晶度为零第31页,共52页，星期六，2024年，5月323.

多晶型转化的影响因素

湿度水、溶剂温度附加剂机械力

无味氯霉素多晶型转换示意图第32页,共52页，星期六，2024年，5月334.

在制剂过程中的多晶型现象

溶剂的应用研磨和粉碎制粒干燥、喷雾干燥和冷冻干燥固态分散技术球形结聚第33页,共52页，星期六，2024年，5月345.

研究多晶型的方法

溶出速度法

X射线衍射法红外分析法热台显微镜差示扫描量热法（DSC）与差示热分析法（DTA）第34页,共52页，星期六，2024年，5月35（四）吸湿性（hygroscopicity）1.定义药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（RH）的大小。RH↑→吸湿↑临界相对湿度（CriticalRelativeHumidity，CRH）水溶性药物在RH较低的环境下，几乎不吸湿，而当RH增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的RH称为CRH第35页,共52页，星期六，2024年，5月362.应用

绝大多数吸湿性药物，在RH30%~45%（室温）时与周围大气中的水分达到平衡状态，在此条件下贮存的物质最稳定，其水分含量不变，因此，药物最好置于RH50%以下条件。

泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的条件下制备和贮存。胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移方向。第36页,共52页，星期六，2024年，5月373.

吸湿性测定将药物置于已知相对湿度的环境中（贮于具有饱和盐溶液的干燥器中），一定的时间间隔称重，测定吸水量（增重）。饱和溶液的相对湿度第37页,共52页，星期六，2024年，5月38（五）粉体学性质1.

定义药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。流动性——散剂的分剂量、片剂的压片药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状——崩解、溶出乃至吸收有影响。2.影响选择粉体学性质优良的辅料改善主药的粉体性质

第38页,共52页，星期六，2024年，5月39（六）药物稳定性研究药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需）影响因素：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。考察方法：影响因素、加速试验（中国药典规定）措施：处方：工艺（固体制剂稳定性>液体制剂，干法制粒

>湿法制粒工艺，包衣制剂>未包衣制剂）包装：改善环境因素的影响（双铝>铝塑包装）第39页,共52页，星期六，2024年，5月40（七）药物和辅料的配伍稳定性研究1.目的有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物的稳定性。2.研究方法

1）影响因素法、热分析法

2）文献调研第40页,共52页，星期六，2024年，5月41（八）药物的生物药剂学特征药物的吸收、分布、代谢与排泄及其影响因素→设计合适的给药途径和剂型分布第41页,共52页，星期六，2024年，5月42三、给药途径和剂型的选择

药物的理化性质和生物学性质临床治疗的需要临床用药的顺应性第42页,共52页，星期六，2024年，5月43第三节处方研究

处方研究包括：

处方组成考察（原料药、辅料）处方设计处方筛选和优化第43页,共52页，星期六，2024年，5月44一、处方组成考察（一）原料药（二）辅料1.理化性质2.生物学特征3.相容性研究：药物-辅料、药物-药物1.辅料选择的一般原则2.相容性研究：辅料-辅料，辅料-药物3.理化性质研究4.合理用量范围满足制剂成型、有效、稳定、方便要求的最低用量无不良影响第44页,共52页，星期六，2024年，5月45二、处方设计

列出几个基本合理处方（预实验）→初步确定三、处方筛选和优化1.筛选优化的指标

制剂的基本性能（不同制剂考察项目不同）制剂的稳定性临床药动学、药效学研究第45页,共52页，星期六，2024年，5月462.优化的方法

优化参数（限制和非限制性）正交设计（多因素、多水平）均匀设计（次数少、数据少）单纯形优化法（多因素优化法）