性激素补充治疗

性激素补充疗法的进展

对绝经问题的认识和发展

在60年代，西方医学界认为“绝经是一种病”，实际是一种雌激素不足性疾病，认为给予雌激素可以预防绝经后所有疾病，导致一时普遍使用雌激素。

70年代初，美国50岁以上妇女常规使用雌激素，随后发现雌激素可能引起子宫内膜癌；进一步的研究发现，同时加用孕激素可对抗单用雌激素这一可能的危险。

90年代，认为绝经是一种内分泌失调，强调绝经本身不是一种需要治疗的疾病，但部分妇女因雌激素不足可发生严重的心理和生理的改变，属于一种内分泌失调，处理上需要补充雌激素。

绝经是妇女生命进程中必然发生的过程，绝经标志卵巢功能衰退，生殖功能终止。卵巢功能衰退时渐进的过程，既往一直用“更年期”来形容这一渐进的变更时期。由于其定义含糊，1994年W.H.O提出废除“更年期”这一术语，推荐采用“围绝经期”一词。

围绝经期：是指绝经过渡期及绝经后一年内的时期。

绝经过渡期:是指包括临床上、内分泌学及生物学开始出现绝经趋势的迹象,也就是卵巢功能衰退的征兆至最后一次月经。始于40岁，历时短至1—2年，长至10—20年。

绝经：是指妇女最后一次月经后一年。

绝经后期：是指绝经一年以后到生命终止，这一整个时期。

绝经及绝经后期妇女性激素替代疗法（HRT）的目的在于解除症状，提高妇女生活质量，也是一种预防性健康保护，重点在解除围绝经期症状，延缓心血管疾病和预防骨质疏松症。绝经前、后内分泌变化

绝经过渡期的内分泌变化

卵巢功能开始逐渐衰退，卵泡数明显减少且已发生卵泡发育不全，其对FSH敏感性降低，对Gn刺激的抵抗性逐渐增加；H-P单元活性增强至绝经10余年，然后才表现为G-n功能退化。此期特点为波动中上升的FSH和波动中下降的E在平衡、失调与再平衡、再失调的过程中，出现多形性内分泌改变。西哈①雌激素：由于卵巢功能衰退，E分泌减少，但在不同阶段，E水平变化有差异。绝经过渡期早期E水平呈波动状态，其原因是FSH升高对卵泡过度刺激引起E2分泌过多，导致E水平高于正常卵泡期水平——无排卵性功血。在整个过渡期E水平不呈逐渐下降趋势，而只是在卵泡停止生长发育时，E水平才下降——月经稀发、闭经。②孕酮：绝经过渡期卵巢尚有排卵功能，但因卵泡其延长，黄体功能不全，导致孕酮分泌减少——黄体不健或黄体萎缩不全。。③雄激素：雄激素水平无变化，因为LH水平正常。④Gn：FSH水平升高，呈波动型，LH仍可在正常范围，但FSH/LH＜1。⑤PRL：E在正常卵泡期水平可抑制下丘脑PIF，使PRL水平升高。⑥抑制素：抑制素浓度下降，较E2下降早且明显，可能成为卵巢功能衰退敏感的指标。

绝经后的内分泌变化

①Gn：FSH、LH在绝经后均有升高，早期FSH升高更明显，至绝经2—3年达最高水平，较正常育龄期增加10—15倍，LH值增加约3倍；绝经10余年后FSH约下降到最高值的一半。

②雌激素：在绝经后血中水平明显下降，其中E2下降90%，在80pmol/L以下，低于维持机体器官生理功能的基础水平。③孕激素：由于绝经后卵巢不再排卵，孕酮仅为正常卵泡期的30%。

④

雄激素：绝经后在高LH的刺激下，卵巢间质及卵巢门细胞的刺激增加，是睾酮水平，较绝经前高；随年龄增长，睾酮也逐渐减少。

⑤PRL：由于E水平明显下降，下丘脑分泌PIF增加，使PRL下降。⑥GnRH:GnRH分泌增加，与LH相平行。⑦绝经后卵泡抑制素极低，而FSH升高。⑧降钙素及β–内啡肽：绝经后均减少。

绝经相关疾病

绝经近期相关疾病①绝经综合征:神经精神症状、血管舒缩症状、心血管症状。②绝经过渡期功血：无排卵期功血。③绝经后泌尿生殖系统萎缩性疾病。

绝经远期相关疾病

①绝经后骨质疏松症：由于雌激素缺乏，导致骨吸收大于骨形成，使骨量加速丢失。②绝经与心血管疾病：雌激素可降低具有致动脉粥样硬化（AS）发生的低密度脂蛋白—胆固醇的含量，而增加具抗AS作用的高密度脂蛋白—胆固醇的含量；雌激素对心血管的保护程度与剂量等关系尚在进一步研究中。③阿尔茨海默病（AD）——早老性痴呆症：AD患者有选择性神经元退化，原因尚不清楚。有人报道，绝经后妇女补充雌激素，AD发病危险要比未用者低35%，认为补充雌激素，早期可减轻AD症状，并预防或延迟其发生，此问题仍需进行前瞻性研究。

HRT

治疗原则①绝经过渡期：预防和排除子宫内膜恶性病变，采用药物控制月经紊乱。②绝经及绝经后期：HRT，以补充E最关键，有益作用超过其潜在的有害作用。

适应证

①雌激素缺乏所致各种症状；②防治绝经后骨质疏松；③预防冠心病。

禁忌证

①雌激素依赖性肿瘤；②原因不明的子宫出血或子宫内膜增生；③严重的肝肾疾病；④近6个月内有血栓栓塞性疾病；⑤结缔组织病；⑥血卟啉症；⑦与孕激素相关的脑膜病。用药方案

①序贯方案:适用于围绝经期妇女。

E＋周期性P：E每周期应用21～25天，后12～14天加P，每周期停用6～8日②连续联合方案:适用于绝经期较长又不愿有周期性阴道出血者。

E＋连续性P：每日同时口E＋P，不发生撤药性出血，但可发生不规则淋漓出血。③无对抗单一E治疗：适用于子宫已切除妇女。

用药时间短期用药：其目的主要是为了解除围绝经期症状，待症状消失后即停药。长期用药：用于预防骨质疏松，有人主张HRT至少持续5～10年。经阴道给药：用于治疗泌尿生殖道局部低E症状。

制剂与用药途径

最早也是最常用的是口服制剂，后为避免肝首过作用，并开发了不同的非肠道途径的制剂。

单一雌激素疗法

雌激素

天然类应首选,有妊马雌酮、微粒化17－βE2等；人工合成类有乙烯雌酚、乙炔E3环戊醚（尼尔雌醇、维尼胺）。①妊马雌酮（结合型E、倍美力）：一次口服0.625mg～1.25mg为HRT的生理补充量。②微粒化17－βE2（诺坤复）：一次口服2mg为生理补充量。

③乙烯雌芬，因其胃肠道副反应较大而被其他雌激素替代。

④尼尔雌醇（维尼安），是我国80年代研制的一种E3缓释剂，因E3有较强的E作用，能选择性作用于阴道上皮，还具竞争性拮抗E2与受体结合作用，对子宫内膜影响相对小，但也应视为对其有促生长作用。

用法：1mg/w或2mg/2w或5mg/月，连服3个月后的第15天改服安宫黄体酮8mg/d×10～14，停药7～10d，不论有或无撤药性出血再按每两周1次用第2个疗程，如连续两个疗程结束时无出血，则可改为连服半年的疗程，连续两个半年的疗程均无出血，则可改为一年加一次安宫黄体酮。对症状严重者，可以在开始时每月用5mg，一次口服，待症状控制后，逐渐减量，维持量为1～2mg/2w。

补充至少8～10年，甚至终身。

雌、孕激素联合疗法

应选用天然孕酮以及安宫黄体酮，因后者较接近天然孕酮，使用最多。①醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）：6～8mg/d②炔诺酮：5mg/d③微粒化孕酮：100～300mg/d⒈序贯疗法①妊马雌酮+醋酸甲羟孕酮28天周期治疗。用法：周期1~28d，妊马雌酮0.625mg/d；周期14~28d，醋酸甲羟孕酮5mg。停药有撤退性出血。（联合包装制剂为倍美盈）②微粒化雌二醇+醋酸炔诺酮（诺康律）28天周期疗法。即复方雌二醇三相片。用法：每盘含12片蓝色（每片含微粒化雌二醇2mg）；10片白色（每片含微粒化雌二醇2mg+醋酸炔诺酮1mg）；6片红色（每片含微粒化雌二醇1mg）。从月经第5天开始依次服药。通常在服红色药片或最后几粒白色药片时有撤退性出血。③尼尔雌醇+安宫黄体酮三月周期疗法用法：尼尔雌醇1~2mg，半月1次，服3个月后加服安宫黄体酮6~8mg/d×10。有无撤血半月后开始第2周期。⒉合并（连续）疗法①妊马雌酮+安宫黄体酮用法：每日服妊马雌酮0.3~0.625mg，安宫黄体酮2.5mg，连续服用不间断，无撤血。（联合包装制剂——倍美安）②微粒化雌二醇2mg+醋酸炔诺酮1mg——（诺更宁）用法：每日服诺更宁1片，连续服用，不间断，无撤血。

③7-甲异炔诺酮（利维爱、替勃龙）

其具有弱雌、孕、雄活性的甾替化合物，其代谢产物强烈抑制雌酮向E2转化，故无乳腺癌及子宫内膜癌发生的危险，并补充雄激素可使绝经后妇女精神饱满及促进性功能，且用药期间阴道流血率相对较少、出血量少，被认为当今较接近理想的绝经后HRT药物。①适用绝经后一年的妇女，每日2.5mg×3月后，改为1.25mg长期服用。②缓解围绝经期症状，于月经第5天开始服利维爱2.5mg×25，服至症状缓解或绝经改为2.5mg/d×3月，再改为1.25mg/d长期服用。非肠道途径制剂

经皮肤

①皮贴：贴内基质可缓慢、稳定地释放E2，多为每周两贴。②皮埋片：片内含有结晶型E2，植入皮内一片（25mg）可稳定释放E26个月，特别适用于绝经后妇女。③涂抹胶：含有E2的胶状物，每日一次涂在肩或臂或腹部皮肤，该使用方式已变成了HRT的流行方式。

经阴道有霜、栓（片）和硅胶环，适用于萎缩性泌尿生殖道症状为主者。注射用的油剂、鼻喷剂。

疗效血管舒缩症状

潮热是最突出，用HRT治疗可单用雌激素或雌激素加孕激素，也可单用孕激素。结合雌激素加醋酸甲羟孕酮，其用量分别是0.625～2.5mg及0.3～1.5mg连续治疗，无论轻度、中度或重度潮热，均在用药1个月内明显改善，2个周期以后得到控制，但停药后仍然复发。泌尿生殖道症状

其较血管舒缩症状发生晚，在绝经后开始，出现老年萎缩性阴道炎、尿道炎，局部应用雌激素制剂，几乎无副反应发生。开始可连续用药2～3周，然后根据症状改善情况，一周给药1～2次，如症状完全缓解，可以停药。症状复现可以再次用药。国外对尿失禁的治疗主张口服雌三醇3mg/d，4周后阴道细胞可恢复改善，酌情减量至2mg/d或口服结合雌激素0.625mg/d维持治疗。局部应用阴道软膏或栓剂使局部药物浓度增高。中药保妇康栓对阴道萎缩也有很好疗效。

性欲改变

卵巢是雄激素分泌的主要场所，自然绝经后卵巢基质仍分泌雄激素，直到基质完全丧失功能及肾上腺功能减退。性生活是由十分复杂的多因素调控的，雄激素也是其中主要因素之一。国外学者报道在用雌激素的同时加用雄激素，8周后可以明显改善性欲、性反应和性快感，情感不快也明显减少，同时雄激素还可刺激骨形成。

精神神经症状

用HRT后能明显改善失眠。有报道用雌二醇皮贴5ug/d，同时用炔诺酮0.25mg/d，2周后11例中有10例睡眠改善满意，血中雌二醇明显升高，FSH及LH下降，脑电图显示：快—眼—运动睡眠增加。

皮肤改变

绝经后雌激素缺乏使皮肤胶原含量改变，皮肤的成纤维细胞内含有雌激素和雄激素受体，可产生粘多糖，雌激素下降后，粘多糖聚合功能受到影响，胶原纤维生成减缓，使之在皮肤组织中存在比例下降，水分减少，皮肤变薄，张力丧失。由于雌激素下降不能有效的阻止雄激素在皮肤中的活性，一些妇女出现男性化的多毛现象。副作用及危险性

性激素副作用

①E—剂量过大时可引起乳房账、头痛、水肿、色素沉着等，应酌情减量，或改用雌三醇。

②P—抑郁、易怒、乳房痛和浮肿。

③T—有发生高血脂、动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病危险，大量应用出现体重增加、多毛和痤疮。子宫出血