糖尿病患者联合应用降糖药合理性与安全性探讨

糖尿病患者联合应用降糖药合理性与平安性探讨目录联合用药是糖尿病患者血糖管理的最终解决方案合理联合用药应符合的原那么联合用药患者离平安达标有多远？阿卡波糖，联合用药患者平安达标的保障亚洲糖尿病管理调查：中国血糖控制情况调查了中国30家三甲医院专科糖尿病中心〔N=2702〕<7%患者：41.1%

PanC,etal.CurrMedResOpin.2021Jan;25(1):39-45联合用药患者比例到达60％39.3%PanC,etal.CurrMedResOpin.2021Jan;25(1):39-45单药无法长期有效控制血糖常规治疗磺脲类/胰岛素治疗7.4%8.4%8.7%6.6%7.5%8.1%随机化后时间〔年〕036912159876中位HbA1c〔%〕UKPDS33.Lancet1998;352:837–853UKPDS49：

联合治疗是糖尿病患者最终解决方案UKPDS49.JAMA.1999;281:2005-2021绝大多数患者需要超过1个降糖药物的治疗nengljmed.2021;358;24:2630指南推荐：大局部患者需要联合治疗DiabetesCare.2021;32:1–11,绝大多数患者需要超过1个药物的治疗目录联合用药是糖尿病患者血糖管理的最终解决方案合理联合用药应符合的原那么联合用药患者离平安达标有多远？阿卡波糖，联合用药患者平安达标的保障指南推荐，不同作用机制的降糖药物联合防止不良反响增加：减少副作用的叠加增加降糖效果的同时，尽量少增加或不增加副作用，包括低血糖体重增加水钠潴留……促进胰岛素分泌磺脲类，格列奈类双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物的吸收α糖苷酶抑制剂抑制肝糖的产生和输出增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢常用降糖药物的作用机制肝脂肪肌肉肠胰腺双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类降糖药物根据作用机制的分类和可能的配伍促进受损胰腺分泌胰岛素延缓胃肠道碳水化合物的吸收改善外周组织的胰岛素抵抗注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类——Joslin糖尿病学〔14版〕补充胰岛素目录联合用药是糖尿病患者血糖管理的最终解决方案合理联合用药应符合的原那么联合用药患者离平安达标有多远？阿卡波糖，联合用药患者平安达标的保障临床上常见的联合用药问题忽略相似副作用叠加的现象不考虑患者个体情况的“一刀切〞方案特别关注：磺脲＋双胍增加死亡率？降糖药物对低血糖、体重和水潴留的影响低血糖体重增加体液潴留双胍类---噻唑烷二酮-↑↑

-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖---磺脲类↑↑-格列奈类↑↑-胰岛素↑↑↑当前联合用药中可能存在相似副作用

叠加的现象双胍磺脲格列奈胰岛素α-糖苷酶抑制剂TZDs低血糖风险增加体重增加均增加体液潴留，从而增加心脏负荷ACCORD研究的启示：

单一的治疗方案未必适用于所有患者强化组增重>10kg的患者比例高于常规组〔27.8%vs14.1%〕强化组患者的全因死亡率较常规组提高22%(P=0.04)变量强化组(N=5128)常规组(N=5123)体重情况体重（kg）93.5±18.793.6±18.7BMI32.2±5.532.2±5.5腰围（cm）106.8±14.3106.8±13.8用药情况二甲双胍94.7%86.9%促泌剂86.6%73.8%噻唑烷二酮91.7%58.3胰岛素77.355.4超重及肥胖患者比例较高大多数患者接受了多种可增加体重的药物NEnglJMed2021;358:2545-59.阿卡波糖与格列齐特联合胰岛素治疗2型糖尿病比较目的：比较阿卡波糖与格列齐特联合胰岛素治疗2型糖尿病患者对胰岛素的需求、血脂谱、BMI和控糖疗效的比较方法：纳入40例接受普通胰岛素治疗但无法有效控制血糖的〔FPG>140mg/dl和PPG>200140mg/dl〕患者随机分组，分别加用格列齐特和阿卡波糖治疗6个月ActaDiabetol(1999)36:93-97胰岛素联用磺脲类显著增加体重ActaDiabetol(1999)36:93-97胰岛素联合瑞格列奈或阿卡波糖对肥胖患者的疗效目的：评估胰岛素联合瑞格列奈或阿卡波糖治疗肥胖2型糖尿病患者的疗效方法：纳入经过OAD联合治疗但FPG≥7.7mmol/L和HbA1C≥9%的肥胖2型糖尿病患者停止之前的治疗后患者被随机分组，分别接受甘精胰岛素+瑞格列奈〔n=20〕，或甘精胰岛素+阿卡波糖〔n=18〕治疗13周JEndocrinolInvest.2021Jan;32(1):69-73.胰岛素联用格列奈类较拜唐苹

显著增加体重和低血糖风险胰岛素联合瑞格列奈组2例患者发生严重低血糖，而联合拜唐苹组无患者发生严重低血糖JEndocrinolInvest.2021Jan;32(1):69-73.2.9±4.2p=0.004体重变化〔kg〕中间值最大值最小值+瑞格列奈2.75kg16kg-4kg+拜唐苹0kg-6kg6kg0.8±3.2胰岛素与促泌剂联合仍存在争议尽管临床上促泌剂——磺脲类也常被用于与胰岛素联合，但目前仅有格列美脲被美国FDA批准与胰岛素联合应用1胰岛素与促泌剂的作用部位虽然不同，但其结果均为提高体内胰岛素水平2胰岛素磺脲类体重↑↑↑低血糖↑↑↑1、AnnPharmacother1998;32:1044-52.2、DiabetesMetabResRev2021;24:3–13.胰岛素强化治疗患者–随访时距基线的变化(平均6.1年)*p<0.01与基线相比#p<0.01与第一个四分之一随访结果相比–10–8–6–4–202468收缩压总胆固醇舒张压LDLHDL距基线变化的百分比*#*#*#*#*#第一个四分之一体重增加第四个四分之一体重增加Purnelletal.JAMA1998;280:140–6使用胰岛素的患者体重增加与心血管风险

增加有关(datafromDCCT)

25机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留TZD引起的水钠潴留、体重增加,加重心衰风险Met+SU是目前最为常用的联合方案PanC,etal.CurrMedResOpin.2021Jan;25(1):39-45临床研究显示，

双胍联合磺脲可能提高CVD住院和死亡风险111.71.32.291.862.432.240.00.51.01.52.02.53.0心血管死亡心血管住院经多变量调整后的风险比二甲双胍磺脲类Met→+SuSu→+MetEvansJMMetal.Diabetologia2006,49:930-6.荟萃研究证明：

磺脲与双胍联用未显著增加全因死亡风险DiabetesCare,2021，31:1672–1678相对危险比〔95%CI〕事件数/总数联合治疗对照组荟萃研究证明：磺脲与二甲双胍联合

显著增加CVD入院和死亡复合终点的危险

相对危险比事件数/总数（95%CI）联合治疗对照组1.04(0.62,1.75)未标注未标注1.86(1.33,2.61)未标注未标注0.96(0.82,1.12)264/1081541/21381.38(1.13,1.69）未标注未标注2.24（1.26,3.99）133/1252229/22861.86（1.03,3.35）92/985229/22861.52(0.84,2.76)12/113229/22861.43(1.10,1.85)P=0.001Bruno(1999)Oisson(2000)Johnson(2005)Koro(2005)Evans(2006)〔A〕Evans(2006)〔B〕Evans(2006)〔C〕所有0.251.04.0DiabetesCare,2021，31:1672–1678目录联合用药是糖尿病患者血糖管理的最终解决方案合理的联合用药应符合的原那么联合用药患者离平安达标有多远？阿卡波糖，联合用药患者平安达标的保障碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用拜唐苹

服用拜唐苹

空肠回肠空肠回肠未服用拜唐苹

服用拜唐苹

碳水化合物吸收碳水化合物拜唐苹作用机制独特：延缓碳水化合物吸收基于独特的作用机制，

拜唐苹可与各类降糖药物联合使用拜唐苹降低中国2型糖尿病患者HbA1c更有效HbA1c变化(%)VandeLaarFetal.DiabetesCare2005;28:154-75。2DiabetMed.2021Apr;25(4):435-41.2.初诊2型糖尿病患者，治疗24周DPP-4抑制剂〔100mg/d,bid，n=441〕vs拜唐苹〔300mg/d，tid，n=220〕1.荟萃分析41项研究，评价拜唐苹单一治疗的死亡率、发病率、血糖控制、胰岛素水平、血脂、体重和副作用12UKPDS：

拜唐苹进一步降低不达标患者HbA1c0.5%UKPDS44,DiabetesCare,1999(22),960-4基线情况共入选1946例患者，每组各973例，其中14％的患者之前用饮食干预，52％的患者用单药治疗，34％的患者用联合治疗，平均病程8年，平均HbA1c8.7%胰岛素治疗患者加用拜唐苹的研究目的：探讨接受胰岛素治疗但血糖不稳定的糖尿病患者加用拜唐苹是否可降低血糖波动方法：纳入了27例接受胰岛素治疗的糖尿病患者〔含1型糖尿病患者〕在拜唐苹治疗前后持续监测72小时的血糖水平MaYanrong,GeJiapu,ADA2021.常用的血糖波动评估指标日间血糖平均绝对差(MODD)：2个连续24小监测期间测定之，其相匹配测定值间的平均绝对差日内平均血糖波动幅度(MAGE)：24小时动态血糖监测期间大于1个SD的为有效波动，MAGE为所有有效波动的平均值夜间低血糖持续时间与幅度拜唐苹与胰岛素联合降低日内血糖波动幅度与治疗前相比：P<0.001MaYanrong,GeJiapu,ADAposter2021.121086420MAGE(mmol/L)治疗前75mg150mg300mg拜唐苹5.823.993.533.09MAGE：血糖波动的幅度拜唐苹与胰岛素联合降低夜间低血糖风险与治疗前相比：P<0.001100