章-节先导化合物的优化

传统药物化学的主要方法:一、烷基链或环结构改造二、生物电子等排*三、前药*四、软药*五、硬药六、孪药LeadOptimization1一、烷基链或环结构改造

1、同系物

2、插烯原理

3、环结构的改变

4、官能团的改变21、同系物同系物:结构相似，组成上相差1个或者若干个某种原子团的化合物互称为同系物。同系物的设计方法1.单烷基：R-X→R-CH2-X→R-CH2-CH2-X2.环烷烃：C原子增加的数目与活性常常曾抛物线的关系X-(CH2)n→-(CH2)n+1X3依那普利分子式：C20H28N2O5

药物类别：抗高血压用药。所属类别：血管紧张索I转换酶抑制药。八元环：顶峰活性

42、插烯原理插烯原理：烷基链减少双键或引入双键，得到活性相似的结构。同系物的设计方法：A—E1═E2→

A—B1═B2—E1═E25抗癫痫药物活性增强举例：63、环结构的改变（1）环的分裂变化

“分子脱衣舞（MolecularStripTease）”吗啡南类苯吗啡南类消除，缩小或变大、开环或闭环。7（2）开环或闭环昂丹司琼西兰司琼5-HT3受体拮抗剂肿瘤化疗后抑制恶心呕吐活性提高10倍闭环举例1：8无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂麻黄碱平喘药芬美曲秦闭环举例2：9开环例1：在优势构象的空间位置活性基团相对应CD雌二醇阿仑雌酚雌二醇受体激动剂104、官能团的改变改变：取代基；位置；方向克林霉素林可霉素11二、生物电子等排Bioisosteris*电子等排体Isosteres（狭义）：具有相同原子数和价电子、有相同的电子数和排列方式的原子或分子，它们互为电子等排体，具有相同的性质。电子等排体Isosteres（广义）：

氢化物取代规律，即具有相同价电子的原子或原子团互为电子等排体（如：-CH3、-OH和-NH2，-CH2-和-O-）。电子等排体Isosteres（更广义）：把最外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子等排体。1919年，Langmuir兰茂尔1925年，Grimm1932年，Erlenmeyer（一）电子等排体121919年，Langmuir兰茂尔1932年，Erlenmeyer1925年，GrimmCRIMM氢化物取代规则13（二）生物电子等排体*生物电子等排体Bioisosteres（狭义）：一些原子或基团，因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。生物电子等排体Bioisosteres（广义）：

分子中没有相同的原子数、价电子数，只要具有相似的物理和化学性质，相互取代时能产生相似或拮抗的生物活性，都称为电子等排体。1951年Friedman14生物电子等排体分类*：1.经典类型：“符合Erlenmeyer”；以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。2.非经典类型：“不符合Erlenmeyer”；一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性（如：H与Ｆ，CO－与－SO2）。一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。

1516药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体F，H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl，-Br,-CF3，-CN-i-Pr，-t-Bu二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2--C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=等价体环类

，其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR17举例：一价电子等排体的应用抗癌药五氟脲嘧啶18抗癌药甲氨蝶呤19举例：二价等排体的应用20β-内酰胺抗生素及增效剂21举例：三价电子等排体的应用

组胺H2受体拮抗剂22举例：环内相当体的应用23举例：非经典生物电子等排体酯基倒置（酯基）:24基团的翻转:

格拉明异格拉明25芳杂环替代26（三）生物电子等排体原理

设计优化先导化合物特点：第一，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物；27第二，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物；对氨基苯甲酸磺胺磺胺可以与氨基苯甲酸争夺二氢叶酸合成酶，抑制细菌的代谢过程。28第三，得到的化合物，毒性可能会比原药低；第四，还能改善原药的药代动力学性质。哌替啶安那度尔镇痛药哌替啶的乙氧羰基替代成安那度尔的丙酰氧基，镇痛作用增强，起效更快，时效更短。29一、前药（prodrug）*：一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。三、前药（Prodrug）*301.生物前体药物（Bioprecursor）2.载体前体药物*（Carrier-Prodrug）二、前药的分类*：共价键原药+暂时结合的载体部分→←原药暂时结合的载体部分前药311、生物前体案例非甾抗炎药舒林酸（sulindac）体内还原酶舒林酸的硫化物形式322、载体连接前药案例33三、前药特征第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。

前药的特征一般包括三个方面：第一，前药应无活性或活性低于原药；第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；34思考：前药与药物制剂的区别？药物制剂（剂型）：主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。前药：相对于母药而言，是一个具有新化学结构的分子。35四、前药设计原则前药设计原理：

是指为改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。

前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。药物到达作用部位的"障碍"？36制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺激性等。在吸收、分布、代谢和排泄中会面临如下问题:(1)药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;(2)由于“首过效应”，药物的生物利用度低;(3)药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用;(4)药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;(5)药物分布靶向性差。药物到达作用部位的"障碍"？1.药剂相2.药代动力学相药物结构修饰37药物结构修饰：保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物缺点。制备前药的一般方法醇类（易代谢）：酯、缩醛或缩酮羧酸类（刺激胃肠）：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮

脒类：氨基甲酸酯

羰基类：缩醛38四、前药原理*前药原理：结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论。39利用前药原理，不能增加其活性；但可改善先导化合物的药代动力学性质：（一）提高药物的选择性；（二）增加药物的稳定性；（三）延长药物作用时间；（四）改善药物的吸收，提高生物利用度；（五）改善药物的溶解性；（六）降低药物的毒副作用；（七）消除药物的不良臭味；（八）发挥药物的配伍作用。五、前药设计目的及作用：40（一）提高药物的选择性1、2、抗前列腺癌己烯雌酚二磷酸酯41（二）增加药物的稳定性前列腺素2（不稳定）缩酮前药（口服）H+42（三）延长药物作用时间43匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，在血液中释放氨苄西林不超过15min。巴氨西林耐受性较好口服氨苄西林前药（四）改善药物的吸收，提高生物利用度44氨苄西林口服吸收率：40％；前药吸收：98－99%口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量：0.8-1.0g/d；氨苄西林用量：2.0g/d巴氨西林耐受性较好口服氨苄西林前药45（五）改善药物的溶解性46制成注射剂47（六）利用特异酶降低药物的毒副作用胞浆素：一种蛋白酶，能催化低分子量肽的肽

键；在人肿瘤细胞中含量高。抗肿瘤药苯胺氮芥苯胺氮芥的前药48（七）、增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服吸收好49（八）、克服首过效应首过效应：口服药经过肝脏时，受到各种酶的作用，发生变化，降低血药浓度特布他林抗哮喘药首过与硫酸、葡萄糖醛酸结合分布50四、软药（Soft-drug）

五、硬药（Hard-drug）“软药”（Softdrug）本身具有生物活性的药物；在体内起作用后，经人为设计的可预料的和可以控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢物。软药设计的目的：减少药物蓄积的毒副作用。51硬药：有活性的药物，在体内很难代谢和排除体外。一些硬药，在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄；或者不易代谢，需要经过多步的氧化或者其他反应而失活。52六、孪药TwinDrug孪药（twindrug）：是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。53拼合原理（Combinationprinciples）*：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用