慢性白血病课件

慢性白血病CML&CLL王吉苏州大学附属第二医院1慢性粒细胞白血病Chronicmyelocyticleukemia(CML)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity2造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤；病程发展较缓慢；主要涉及髓系；其临床特点是外周血粒细胞显著增多，脾明显肿大，受累细胞系中可找到Ph标记染色体或（和）bcr/abl基因重排；大多数患者因急性变而死亡；HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity3克隆性造血干细胞疾病，表现为一系或者多系骨髓细胞异常增殖。临床上表现为一种或者多种血细胞质和量的异常、脾大、出血倾向、血栓性成和髓外化生。可以共同存在或者互相转化，最终骨髓衰竭或者转化为急性白血病。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity

骨髓增殖性肿瘤MyeloproliferativeNeoplasm(MPN)4慢性粒细胞性白血病慢性中性粒细胞性白血病慢性嗜酸性粒细胞性白血病真性红细胞增多症原发性血小板增多症原发性骨髓纤维化肥大细胞增多症MPN不能分类HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity5

CML临床表现慢性期(CP)、加速期(AP)、急变期(BP)。脾肿大和血象异常。乏力、低热、盗汗等代谢亢进表现。白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、言语不清神经症状、血栓形成等。急变期表现同急性白血病。多数为急粒变。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity6CML血液学改变外周血白细胞明显增高，达10~100109/L；中晚幼粒细胞和杆状核为主，原始细胞和早幼粒细胞小于5％；嗜酸和嗜碱性粒细胞增多；中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)阴性；早期血小板正常，部分增多；急变期同急性白血病；HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity7CML骨髓像

增生明显至极度活跃；粒红比例达10-50:1；以中晚幼粒及杆状核细胞为主，原始细胞小于10％；嗜酸细胞和嗜碱粒细胞增多；

NAP活性降低；易干抽、纤维化；急变期同急性白血病；HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity895%以上患者出现Ph染色体；

t(9;22)(q34;q11)；

bcr/abl融合基因编码的P210蛋白具有增强酪氨酸激酶的活性，导致粒细胞转化和增殖；加速期和急变期出现附加染色体；CML细胞遗传学及分子生物学改变HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity91960年Nowell等发现CML骨髓细胞中特征的费城染色体（Ph1）1973年Rowley证明Ph是t(9;22)(q34;q11).1980年以后发现融合的BCR/ABL基因HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity10HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity11HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCML加速期12HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCML急变期

外周血原粒+早幼粒>30%；骨髓中原始细胞或者原淋+幼淋或者原单+幼单>20%;原粒+早幼粒>50%；髓外原始细胞浸润；13CML慢性期血象：白细胞增多，以中性晚幼粒、杆状核和分叶核为主，嗜碱性粒细胞明显增多。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity14CML慢性期骨髓象：有核细胞增生极度活跃，巨核细胞明显增多。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity15CML正常BMHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity16CML的鉴别诊断Ph染色体阳性的其他白血病：5％儿童ALL和20-50％成人ALL。bcr/abl融合基因编码P190蛋白。慢性中性粒细胞白血病的bcr/abl融合基因编码P230蛋白。类白血病反应：见于严重感染、恶性肿瘤等。白细胞可达50×109/L，血小板血红蛋白正常，NAP强阳性，胞浆内常有中毒颗粒和空泡。Ph(-)骨髓纤维化：根据白细胞数量、NAP、泪滴状红细胞及Ph染色体阴性等鉴别。其他脾脏肿大疾病，如血吸虫、肝硬化、脾亢等。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity17CML类白血病反应病因无有脾肿大多见少见白细胞计数显著增高增高，但多＜50×109/LNAP积分减低增高Ph1或BCR/ABL阳性阴性HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity18慢粒疗效判断

血液学缓解

完全血液学缓解CHR：血象、骨髓象正常部分血液学缓解PHR：少数幼稚细胞细胞遗传学缓解

完全细胞遗传学缓解CCyR：Ph阳性细胞0部分细胞遗传学缓解PCyR：Ph阳性细胞1%-35%

微小细胞遗传学缓解mCyR：Ph阳性细胞36%-90%分子学缓解

完全分子学反应CMR：融和基因转阴

主要分子学反应MMR：融合基因下降三个数量级HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity19慢粒的治疗一首选药物：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：伊马替尼imatinib(IM)/格列卫;尼洛替尼；达沙替尼。与ABL酪氨酸激酶ATP的结合位点特异性结合，阻断ATP与ABL的结合，从而特异性抑制酪氨酸磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖；分子水平的靶向治疗。CCyR达83%HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity21慢粒TKI治疗目标HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity3M6M12M18M任何时间无效<CHR无CyR<PCyR<CCyR丧失HR；丧失CyR；出现TKI耐药突变；Ph克隆演变有效CHRmCyRPCyRCCyR22慢粒的治疗二白细胞单采：高白减轻瘀滞综合征羟基脲：常用，只是血液学缓解。

Ara-c、HHT：联合治疗。干扰素：不适于TKI患者。异基因HSCT：新诊断的儿童和青年；进展风险高者；TKI失败或者不能耐受。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity23进展期慢粒的治疗原则加速期和急变期检测基因突变增加一代TKI剂量或者更换二代急变期还要联合化疗进入慢性期allo-HSCTHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity24慢粒预后中位生存期5年左右老年、高白、巨脾、PLT过高或者过低、附加染色体为不良因素。分子遗传学缓解者生存期长HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity25

慢性淋巴细胞白血病Chroniclymphocyticleukemia(CLL)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity26WHO：小淋巴细胞淋巴瘤SLL/CLL。低度恶性的小淋巴细胞疾病。成熟小淋巴细胞大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和脾，最终导致正常造血功能衰竭。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。B细胞性。欧美国家多见。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity27临床表现老年、男性、早期无自觉症状。症状：非特异代谢亢进。体征：淋巴结肿大和脾脏肿大。晚期出现全血减少。易合并自免溶贫(8%)、ITP。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity28实验室检查血象：WBC＞10×109/L，L占50%以上（绝对值＞5×109/L），Coombs可阳性。骨髓：有核细胞增生活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少。免疫分型：CD5、CD19、CD79α、CD23染色体：FISH约80%异常。基因突变：IgVH突变50-60%，预后好；无IgVH突变，CD38和ZAP70表达高，预后差。淋巴结活检：小淋巴细胞浸润。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity29CLL-PBHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity30CLL-BMHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity31CLL的诊断症状、体征。WBC＞10×109/L，L占50%以上，绝对值＞5×109/L骨髓淋巴细胞≥40%，幼淋巴细胞＜55％。免疫表型：CD5、CD19、CD79α、CD23阳性。排除其他淋巴细胞增高的疾病。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity32CLL的鉴别诊断病毒感染反应性淋巴细胞增多淋巴瘤白血病幼淋巴细胞白血病毛细胞白血病HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity33CLLBinnet临床分期分期标准中数存活期A血和骨髓中淋巴细胞增多，＜3个区域淋巴组织肿大＞10年B血和骨髓中淋巴细胞增多，≥3区域淋巴组织肿大5-7年C除B表现外，贫血（男＜110g/L，女＜100g/L）或血小板减少（＜100×109/L)＜2年HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity34CLLRai临床分期HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityO期：仅有淋巴细胞增高和BM浸润Ⅰ期：淋巴细胞增多伴淋巴结肿大Ⅱ期：淋巴细胞增多伴肝或脾肿大Ⅲ期：淋巴细胞增多伴Hb＜110g/LⅣ期：淋巴细胞增多伴Plt＜100×109/L35CLL的治疗根据分期和病情选择方案A期不治疗，B和C期治疗