斑秃诊疗指南解读及脱发专科的建立(共63张课件)

斑秃诊疗指南解读及脱发专科的建立

背景斑秃是皮肤科的常见病；中国6城市斑秃患病率为0.27%，男性患病率显著高于女性。随着经济的发展、生活节奏的加快、工作压力的增大，斑秃的发病率逐年增加；日本指南中称之为“最难治疗的皮肤病之一”，有相当一部分患者存在反复发作，严重时全身毛发脱落，给该患者带来极大痛苦，严重影响生活质量；对于该病的治疗方法很多，也有不少新的治疗方法，治疗效果也报道不一，其中有些方法没有得到国家食品药品监督管理局（SFDA）的批准。背景北美1999年制定了斑秃治疗指南；欧洲2003年制定斑秃治疗指南；日本2010年制定斑秃治疗指南；英国2012年制定斑秃诊疗指南；国内目前为止还没有类似的指南发表发病机制T淋巴细胞与毛囊抗原（自身抗原）相互作用而导致斑秃。将斑秃患者部分头皮移植到先天性无胸腺的裸鼠身上可长出毛发。给移植有人类皮肤的SCID小鼠注射头皮浸润的淋巴细胞（需包含CD4﹢和CD8﹢细胞），可诱导人类皮肤出现斑秃。T细胞识别的黑素细胞相关抗原可能也具有自身抗原的功能。正常生长期头发毛囊角化形成细胞通常缺乏MHCⅠ和Ⅱ类抗原的表达，提示人类毛囊球部具有免疫赦免。人类白细胞抗原（HLA-A、-B、-DR)变成由毛囊表达，使得细胞毒性T淋巴细胞与毛发基质细胞相互作用。以往认为斑秃是由于精神因素引起，如精神创伤及工作压力等；其主要原因是由于自身免疫的机制起主要作用，即组织特异性自身免疫性疾病；免疫抑制剂（皮质类固醇激素）、UV、环孢素A用于治疗，但有些患者对治疗反应不佳；尤其是全秃和普秃，对治疗有较高的抵抗。方正酸二丁酯（squaricdibutylester，SADBE）治疗-接触免疫治疗-方法色素异常（色沉、色减、皮肤异色症、甚至白癜风）；评估5%治疗斑秃的有效性和安全性：光化学疗法已经广泛用于斑秃的治疗；色素异常（色沉、色减、皮肤异色症、甚至白癜风）；眉毛的斑秃对局封有较好的疗效，即使在病变广泛的患者中效果都较好。Minoxidilupregulatestheexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinhumanhairdermalpapillacells.治疗-接触免疫治疗-方法30例多发性斑秃，67%的患者获得50%以上头发再生。定期病人小组活动、患者教育等129名斑秃患者成功完成研究；米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮生长因子（VEGF）的mRNA表达典型的斑秃一般无需进行特殊检查，但有些疑难的病例需要与其他脱发性疾病进行鉴别诊断，如梅毒性脱发、甲状腺疾病的脱发、拔毛癖、结缔组织病、感染、缺锌和缺铁等；杨雪源刘训荃许爱娥吴荣荣林麟发现少见病例，并通过资源集中，不断提高临床诊治措施皮肤镜在诊断脱发中是非常有用的工具，如AA、AGA、疤痕性脱发、拔毛癖。Kurosawa对51例单发或多发性斑秃、38例全秃和普秃随机分为三组：①地塞米松组（，6个月）；推荐应用（至少在一个证据等级证明有效，如Ⅱ级低水平，或Ⅲ级高水平，或Ⅳ级特别高质量的有效）方正酸二丁酯（squaricdibutylester，SADBE）病史及体格检查脱发的病程、部位、脱发的量，包括胡须，眉毛和睫毛，四肢，阴毛，腋毛的情况；家族史；贫血、结缔组织病、甲状腺疾病、梅毒；失眠、脱发皮损处有无瘙痒或刺痛感、用药史、工作情况；指甲的变化（出现指甲畸形，尤其是慢性期）可疑的诱发因素往往在发现秃发的前1-3个月（病毒感染，疲劳，缺乏睡眠）绝大多数患者不能确定诱发因素；辅助检查典型的斑秃一般无需进行特殊检查，但有些疑难的病例需要与其他脱发性疾病进行鉴别诊断，如梅毒性脱发、甲状腺疾病的脱发、拔毛癖、结缔组织病、感染、缺锌和缺铁等；检查的方法包括：皮肤镜血液检查组织活检皮肤CT梅毒性脱发辅助检查-皮肤镜皮肤镜在诊断脱发中是非常有用的工具，如AA、AGA、疤痕性脱发、拔毛癖。毛发镜下斑秃的典型改变是“黑点征”、感叹号样发、断发、“黄点征”和短毳毛。“黑点征”、“黄点征”和短毳毛与疾病严重程度相关。“黑点征”、感叹号样发、断发、短毳毛与疾病活动性相关。黄点征和短毳毛是诊断最敏感的标志，黑点征、感叹号样发、断发是最特异性的表现。黑点征、黄点征也见于拔毛癖和雄激素性秃发。感叹号样发只见于斑秃，发现率32%，拔毛癖没有感叹号样发。黄点征黑点征断发、短毳毛感叹号样发感叹号样发辅助检查-血液检查结缔组织病、甲状腺疾病、缺铁性贫血、缺锌和梅毒也可以出现脱发；抗核抗体；抗双链DNA抗体；游离T3和T4；促甲状腺激素；抗甲状腺过氧化物酶抗体；抗微粒体抗体；血清铁；血清锌；梅毒血清学检查（RPR、TPPA）如果拟进行口服激素治疗，还必须进行乙肝表面抗原的检测。伴过敏性疾病的，辅助检查-皮肤活检女性急性弥漫性斑秃（ADTAFS）与休止期脱发鉴别。头皮活检可以告诉我们斑秃的活动性，并提示对药物治疗的反应性。在慢性期，在毛囊内和毛囊周围散在的淋巴细胞浸润往往提示对免疫抑制治疗的抵抗；皮肤活检不仅有助于鉴别诊断，还有助于治疗方法的选择。治疗许多单一斑状秃发的斑秃可以自愈，可以不予以特殊治疗；对于多发性的斑秃、全秃、普秃、或者匐行性脱发短时间治疗较困难；最近，日本皮肤病学会制定了斑秃治疗指南，该指南有以下特点：将各种方法的推荐力度分为A-E五个等级；数据资料的科学性分为Ⅰ-Ⅵ六个级别；根据患者年龄和斑秃面积提供不同的治疗选择证据等级Ⅰ有系统全面或Meta分析的证据Ⅱ有一篇或多篇随机对照的研究报告证据Ⅲ非随机的对照研究报告Ⅳ流行病学调查结果（人群研究或回顾性研究）Ⅴ描述性研究（病例报告或病例收集的研究）Ⅵ专家或专家委员会的报告或意见推荐等级A强烈推荐应用（该方法至少在证据等级Ⅰ或Ⅱ中证明有效）B推荐应用（至少在一个证据等级证明有效，如Ⅱ级低水平，或Ⅲ级高水平，或Ⅳ级特别高质量的有效）C1可考虑使用，但证据不够充分（如Ⅲ-Ⅳ的低质量证据，Ⅴ级高质量的证据，或专家委员会认可的Ⅳ级证据）C2缺乏证据，不推荐使用（没有证据说明有效性）D避免使用（有明确的证据说明方法无效或有害）推荐级别药物或方法推荐级别药物或方法B接触免疫治疗C1皮质类固醇激素局部外用B激素皮损内注射C1甘草酸单铵盐C1口服激素C1LinearpolarizedinfraredirradiationC1大剂量激素间隙性疗法C1PUVAC1抗组胺药C1假发C1千金藤碱（促白细胞增生药）C2环孢素C1CarproniumchloridehydrateC2中药C1米诺地尔C2安定药C1液氮冷冻疗法C2地蒽酚斑秃≥16岁受累面积＜25%单发或多发性受累面积＞25%多发性斑秃、全秃、普秃、匐行性脱发急性期急性期慢性期慢性期C1治疗除了系统激素治疗接触免疫治疗皮损内激素注射C1治疗除了系统激素治疗C1治疗包括系统激素治疗接触免疫治疗C1治疗除了系统激素治疗斑秃＜15岁受累面积＜25%单发或多发性受累面积＞25%多发性斑秃、全秃、普秃、匐行性脱发急性期急性期慢性期慢性期C1治疗除了系统激素治疗接触免疫治疗皮损内激素注射C1治疗除了系统激素治疗接触免疫治疗C1治疗除了系统激素治疗和PUVA不治疗假发治疗-接触免疫治疗是斑秃最常用的治疗方法之一；欧美日三个指南都推荐该治疗方法为斑秃的一线治疗方法三种局部致敏剂被推荐使用：二硝基氯苯（dinitrochlorobenzene，DNCB）方正酸二丁酯（squaricdibutylester，SADBE）二苯环丙烯酮（diphencyprone，DPCP）治疗-接触免疫治疗SADBE是一个强致敏原；在工业中作为稳定剂和抗雾剂用于照相乳胶中。在自然环境中不存在，与现存的化学物也没有交叉过敏。SADBE很不稳定，极易被氧化水解，所以要放在丙酮中溶解。在日本该物质常用于接触免疫治疗。无论其存放在何种溶剂的瓶中，都必须加用分子筛。小剂量注射，减少每个皮损的注射点；在自然环境中不存在，与现存的化学物也没有交叉过敏。光化学疗法已经广泛用于斑秃的治疗；皮肤镜在诊断脱发中是非常有用的工具，如AA、AGA、疤痕性脱发、拔毛癖。米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流入细胞内，使细胞中游离钙离子浓度下降。数据资料的科学性分为Ⅰ-Ⅵ六个级别；治疗前蔓迪治疗3个月[1]Minoxidil:mechanismsofactiononhairgrowth.SADBE很不稳定，极易被氧化水解，所以要放在丙酮中溶解。方正酸二丁酯（squaricdibutylester，SADBE）及时解决新出现的致病因素27%，男性患病率显著高于女性。眉毛的斑秃对局封有较好的疗效，即使在病变广泛的患者中效果都较好。全秃和普秃如果因致敏的接触性湿疹出现色素沉着，他们很可能对接触免疫治疗反应不佳。用于AGA的治疗已经20余年；观察项目记录：如发缝宽度、发际线距离LinearpolarizedinfraredirradiationMinoxidilupregulatestheexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinhumanhairdermalpapillacells.结论1：经过4个月,有效率91.根据患者年龄和斑秃面积提供不同的治疗选择治疗-接触免疫治疗在美国和欧洲则常用DPCP；二苄基甲酮通过溴化反应形成前体物（α，α-dibromodibenzylketone），后者通过环化形成DPCP。α，α-dibromodibenzylketone是致基因突变剂，作为杂质存在于DPCP中。DPCP受到UV照射或受热后可以分解成二苯乙炔和一氧化碳。所以要存储在防紫外线的棕色瓶中。治疗-接触免疫治疗-方法当发现有新发长出，要继续抹药，不可停止治疗；如果治疗部位没有改善，要改用其他方法。全秃和普秃如果因致敏的接触性湿疹出现色素沉着，他们很可能对接触免疫治疗反应不佳。组织病理显示：苔藓样的或空泡样的界面性皮炎，伴有角质形成细胞坏死和真皮噬色素细胞，与色素沉着性接触性皮炎一致。是接触免疫治疗反应差的提示。治疗-接触免疫治疗-方法其他不良反应有：严重的接触性皮炎；接触性荨麻疹；特应性皮炎的加剧；流感样症状；颈部和枕部的淋巴结肿大；多形红斑样反应；头痛；色素异常（色沉、色减、皮肤异色症、甚至白癜风）；面部和头皮的水肿治疗-激素皮损内注射-方法不良反应有：皮肤萎缩、毛细血管扩张，前者影响毛发生长；小剂量注射，减少每个皮损的注射点；眉毛的斑秃对局封有较好的疗效，即使在病变广泛的患者中效果都较好。有些斑秃患者对皮质类固醇抵抗，这是由于患者外毛根鞘低表达硫氧还蛋白还原酶-1。治疗-大剂量激素间歇疗法Seiter静脉用甲强龙，每周连续3天，4周一个疗程，至少3个疗程。30例多发性斑秃，67%的患者获得50%以上头发再生。对全秃和普秃没有效果。Tsai也报告大剂量间歇疗法对病程小于2年的多发性斑秃有效。Nakajima报告，病程≤6个月的患者，对治疗反应好（＞75%毛发生长），而病程＞6个月患者，只有15.8%反映良好。所以，大剂量激素间歇疗法只适用于病程小于6个月的斑秃患者。治疗-口服皮质类固醇激素治疗已经有多篇文献报告口服皮质类固醇激素治疗斑秃有效；Kurosawa对51例单发或多发性斑秃、38例全秃和普秃随机分为三组：①地塞米松组（，6个月）；②去炎松肌注组（40mg/m，6个月，然后改为，1年）；③间歇疗法组（泼尼松龙80mg/d，连用3天，每3个月一次）。单发AA和多发AA的有效率去炎松肌注组明显优于地塞米松组；总体复发率间歇疗法组明显少于地塞米松组。提示去炎松肌注或间歇疗法治疗AA效果较好。治疗-口服皮质类固醇激素治疗口服激素适用于近期发病的斑秃，而对于慢性斑秃，如匐行性斑秃和普秃反应较轻，不建议对他们的治疗。治疗-抗组胺药以往的研究显示抗组胺药（依巴斯丁和非索非那定）对斑秃的治疗有辅助作用。非索非那定联合接触免疫治疗有特应性皮炎的AA有效，但对无特应性皮炎的AA无效；依巴斯丁对特应性皮炎的AA有效，尤其是对免疫治疗反应差或特应性皮炎对局部激素治疗无反应AA。提示抗组胺药可以作为斑秃的辅助治疗药。治疗-光化学疗法光化学疗法已经广泛用于斑秃的治疗；PUVA报告的疗效差异较大，从15%到70%以上。穆斯林头巾PUVA治疗局部8-甲氧补骨脂素外涂后UVA照射口服泼尼松20mg/d，口服补骨脂，照射UVA。治疗-米诺地尔米诺地尔最初用于治疗高血压，在治疗的过程中出现的副作用发现出毛发生长；用于AGA的治疗已经20余年；促进毛发生长的作用机制包括：扩张血管、促血管增生、促进细胞分裂、甚至免疫抑制作用。局部外用治疗斑秃的有效性已经一些报告。米诺地尔在斑秃治疗中的作用米诺地尔在毛囊中转化为有效成分：米诺地尔的硫酸盐：通过对人毛囊真皮乳头细胞的增殖和抗调亡作用，促进生长期头发的生长和延长；开放钾通道，调节毛发生长；扩张血管，增加局部血供米诺地尔对人毛囊真皮乳头细胞的增殖与凋亡作用Effectofminoxidilonproliferationandapoptosisindermalpapillacellsofhumanhairfollicle.HanJH,KwonOS,ChungJH,ChoKH,EunHC,KimKH.JDermatolSci.2004Apr;34(2):91-8.

通过活化细胞外信号调节激酶（ERK）而显著促进真皮乳头细胞的成活和增殖；通过提高细胞外液中Bcl-2（B细胞淋巴瘤/白血病-2）的浓度来抑制细胞凋亡。结果1：不同浓度米诺地尔处理5天后，人DPCs的增殖显著增加（）：米诺地尔浓度为μM时，人DPCs的增殖增加了60%，μM--90%，μM--108%。米诺地尔剂量依赖性地增加毛乳头细胞（DPCs）的增殖结果2：给予米诺地尔和后，ERK磷酸化反应分别增加了287%和351%。用WesternBlot（蛋白质标记法）检测细胞外信号调节激（ERK），Akt，Bcl-2和Bax的表达米诺地尔剂量依赖性地增加ERK磷酸化反应结果3：给予米诺地尔和后，Akt磷酸化反应分别增加了168%和257%。米诺地尔剂量依赖性地增加Akt的磷酸化结果4：μM的米诺地尔使Bcl-2表达增加超过150%米诺地尔增加Bcl-2的表达，降低Bax的含量结果5：给予米诺地尔后培养中的毛囊显著延长米诺地尔增加毛囊的长度米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流入细胞内，使细胞中游离钙离子浓度下降。表皮生长因子（EGF）对毛囊的生长具有明显的促进作用，但当细胞内有钙离子时，表皮生长因子抑制毛发生长。米诺地尔开放钾通道，调节毛发生长[1]Minoxidil:mechanismsofactiononhairgrowth.MessengerAGandRundegrenJ.BJD2004；150：186-194----米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮生长因子（VEGF）mRNA及其蛋白表达，从而促进真皮乳头血管形成，增加局部血液供应。米诺地尔上调人毛囊乳头细胞VEGF的表达Minoxidilupregulatestheexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinhumanhairdermalpapillacells.

Lachgar,S,Charveron,M,Gall,Y,Bonafe,JL.

BrJDermatol1998.138:407-411.Minoxidil(µmol/L)米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白表达米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮生长因子（VEGF）的mRNA表达蔓迪有效治疗斑秃杨雪源刘训荃许爱娥吴荣荣林麟崔盘根李慧珠岳晓玉贾虹靳培英《中华皮肤科杂志》2003年4月第36卷第4期

5%米诺地尔治疗斑秃的临床观察研究目的：评估5%治疗斑秃的有效性和安全性：研究设计：随机、双盲、安慰剂对照，多个中心；129名斑秃患者成功完成研究；每次1ml，一天两次；2个月为一疗程,为期2个疗程。结论1：经过4个月,有效率91.3%结果：治疗第8周，5%米诺地尔组脱发面积的减少是安慰剂组的近5倍。5%米诺地尔组以91.3%的有效率明显高于安慰剂组的60%。组别4周8周10周16周脱发面积减少(cm2)5%米诺地尔(n=64)3.5±9.16.0±9.88.8±10.510.0±11.2安慰剂(n=65)0.4±2.00.02±10.91.9±4.12.3±4.4有效率5%米诺地尔65.7%91.3%安慰剂38.4%60%结论2：4个月疗效明显优于2个月结果：5%米诺治疗