血栓性微血管病

关于血栓性微血管病血栓性微血管病溶血性尿毒症综合征血栓性血小板减少性紫癜恶性高血压硬皮病肾危象妊娠肾病药物性内皮细胞损伤第2页,共49页，星期六，2024年，5月背景A16yearoldgirlanemia,petechiae,feverandrenalinvolvement“Acutefebrilepleiochromicanemiawithyhyalinethrombosisofterminalarteriolesandcapillaries”

MoschowitzArchInternMed1925;36:89-93FoursimilarcasesAnemiaandthrombocytopenicpurpuraThrombi---agglutinatingplatelets

Baehretal.TransAssocAmPhys1936;51:43-58

第3页,共49页，星期六，2024年，5月Thromboticthrombocytopenicpurpura(TTP)HemorrhagicdiathesisGeneralizedplateletthrombosis

Singeretal.Blood1947;2:542-554Thromboticmicroangiopathy(TMA)

Symmers.BrMedJ1952;2:897-903Hemolyticuremicsyndrome(HUS)ThrombocytopeniaCoombsnegativehemolyticanemiaRenalfailure

Gasseretal.SchweizMedWochenschr1955;85-905-909

第4页,共49页，星期六，2024年，5月HUS血栓性微血管病TMATTPH因子突变硬皮病妊娠恶性高血压血管炎肿瘤/化疗其它移植

第5页,共49页，星期六，2024年，5月发病机制TriggersofvascularinjuryViruses(HIV)Bacterialverotoxins/endotoxinsAntibodiesandimmunecomplexesDrugsCongenitalpredisposingconditionsDecreasedC3levelsDecreasedfactorHbioavailability/activityAbnormalvWFcleavingproteaseactivitiesvWFgenemutations(?)LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管病（TMA）第6页,共49页，星期六，2024年，5月一、内皮细胞损伤致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏抗体及免疫复合物药物第7页,共49页，星期六，2024年，5月大肠杆菌Verotoxin-producingE.coli(VTEC)感染E.coli---O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为VTEC感染其中70%为O157:H7第8页,共49页，星期六，2024年，5月VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS第9页,共49页，星期六，2024年，5月产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人存在IgM抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBC

PLT

内皮细胞病HUS第10页,共49页，星期六，2024年，5月vWF剪切酶ADAMTS13anewmemberofADAMTS(a

disintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motifs)zincmetalloproteasefamily基因定位9(q34),编码1427aa调节vWF活性ADAMTS13活性低---TTP自身抗体：见于70%-80%散发TTP基因突变：12个突变已经被发现TsaiJASN2003;14:1072-1081第11页,共49页，星期六，2024年，5月抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤同种异体器官移植的急性排异自身免疫性疾病如SLE肿瘤诱发的HUS抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型可以固定补体第12页,共49页，星期六，2024年，5月特异性自身抗体

ADAMTS-13的自身抗体散发性TTP/HUS系统性红斑狼疮H因子的自身抗体散发性TTP/HUS第13页,共49页，星期六，2024年，5月药物抗肿瘤药物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，FK506抗血小板药物Ticlopidine其它第14页,共49页，星期六，2024年，5月二、内皮细胞损伤的效应微血管内皮细胞有更多的verotoxin受体，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白细胞粘附消耗补体VonWillebrandFactor（vWF）异常异常释放：超大分子降解片段异常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成第15页,共49页，星期六，2024年，5月三、遗传易感性自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTPC3和H因子补体旁路途径中H因子可抑制补体激活H因子缺乏：可为常染色体显性或隐性遗传家族性HUS：C3↓，H因子↓vWF蛋白酶活性异常，如ADAMTS13降解

正常大小为189、176、140kD超大分子→PLT粘附→血栓形成第16页,共49页，星期六，2024年，5月VWFInTTP

UL-VWFmultimersareobservedinTTPThethrombiinTTPareenrichedinvwfandplateletsVWFispresentonthesurfaceofplatelets?vwf-plateletbinding?LackedaputativedepolymeraseorreductasethatdecreasedthesizeofVWF第17页,共49页，星期六，2024年，5月ADAMTS13RegulatestheactivityofVWFTsaiHM,NEJM

第18页,共49页，星期六，2024年，5月RoleofshearstressandADAMTS13第19页,共49页，星期六，2024年，5月MoakeNEJM2002第20页,共49页，星期六，2024年，5月Blood,1march2003第21页,共49页，星期六，2024年，5月VWF-CPanditsinhibitorsinothercasesTiclopidineorclopidogrelMarrowororgantransplantationHellpSle

Total-bodyirradiationorchemotherapyCancerHIVLiverdiseasePhysiologicalcondition第22页,共49页，星期六，2024年，5月肾脏病理-1肾小球GBM厚、双轨形成内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质管腔狭窄、偶见血栓可有系膜溶解儿童肾小球病变重，成人多为小球缺血小动脉洋葱皮样改变节段纤维素样坏死血管极血管瘤第23页,共49页，星期六，2024年，5月免疫病理小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积超微病理肾小球毛细血管内皮细胞肿胀内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-2第24页,共49页，星期六，2024年，5月第25页,共49页，星期六，2024年，5月第26页,共49页，星期六，2024年，5月第27页,共49页，星期六，2024年，5月第28页,共49页，星期六，2024年，5月硬皮病第29页,共49页，星期六，2024年，5月硬皮病第30页,共49页，星期六，2024年，5月实验室检查PLT：2-10万/mm3Hb＜100g/LLDH↑、网织↑、间胆↑、游离Hb↑、结合珠蛋白↓破碎RBCCoombstest：阴性S.Pneumoniae相关HUS例外D+HUS：WBC↑、核左移第31页,共49页，星期六，2024年，5月临床表现Verotoxin相关的典型HUS不典型HUS急性TTP复发性TTP、家族性TTP/HUS第32页,共49页，星期六，2024年，5月Verotoxin相关的典型HUS多由E.coliO157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉↑流行性与年龄相关：＜5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万D+HUS90%可以完全恢复便培养E.coliO157:H7阳性第33页,共49页，星期六，2024年，5月不典型HUS与D+HUS不同严重胃肠道症状急性无尿恶性高血压50%→ESRD儿童S.Pneumoniae相关HUS第34页,共49页，星期六，2024年，5月急性TTP突发神经症状紫癜发烧第35页,共49页，星期六，2024年，5月治疗冰冻血浆疗法非典型或成人HUS针对各种类型的治疗治疗过程由PLT和LDH监测Preventorlimitthecascadeofthatcauseintravascularthrombosisandtissueinjury第36页,共49页，星期六，2024年，5月Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）血浆治疗：不必要抗肠动力剂→中毒性巨结肠抗菌素治疗VTEC感染使严重HUS的危险增加17倍已经形成的verotoxin从细菌的释放增加造成肠道E.coliO157:H7优势部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平第37页,共49页，星期六，2024年，5月如何阻断verotoxin到脏器？Synsorb-PK合成的具有重复碳水化合物决定基→胶体硅口服结合verotoxin的树脂重组改良的E.coli有类似verotoxin的受体口服吸收和中和verotoxinSTARFISH单价水溶性碳水化合物配基捕捉所有2种verotoxin的5种亚单位第38页,共49页，星期六，2024年，5月VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统TMASynsorb-PKRM-E.coliSTARFISHSTARFISH第39页,共49页，星期六，2024年，5月非典型HUS血浆疗法首选禁用于S.Pneumoniae相关HUS正常人血浆有抗TF抗原的抗体S.Pneumoniae相关HUS抗生素洗涤RBC激素？第40页,共49页，星期六，2024年，5月急性TTP血浆疗法首选心肾功能差者输注时应注意负荷过重输血小板降低存活率和恢复的时间仅危及生命的出血才能考虑第41页,共49页，星期六，2024年，5月血浆抵抗的TMA成分血浆治疗冷沉淀去除大分子vWF多聚体、纤维蛋白原、纤连蛋白脾切除无益双肾切除2周内其它方法均无效第42页,共49页，星期六，2024年，5月继发性TMA妊娠相关的TMAHIV相关的TMA肿瘤/化疗相关TMA移植相关TMA复发（recurrent）新发（denovo）：急排、CysA、FK506第43页,共49页，星期六，2024年，5月妊娠相关的TMATTPHUSHELL