肿瘤分子靶向治疗概论讲稿201408203课件

肿瘤分子靶向治疗概论十二区胸部肿瘤内科林根肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的根本概念及研究背景靶向治疗的应用现状根本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的根本概念及研究背景靶向治疗的定义肿瘤十大生物学特征及本质人类基因组方案靶向治疗的应用及研发现状根本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望肿瘤的本质是什么？

它区别与其他疾病的最核心的地方？一类多种致病因素诱导、多阶段、多步骤开展的多个基因异常的疾病死亡临床可见肿瘤屡次驱动基因事件结直肠癌开展模式图肿瘤十大生物学特征基因突变和基因组不稳定性增殖信号途径持续活化能量代谢异常凋亡抑制逃避生长抑制免疫逃逸无限复制潜能肿瘤诱导炎症反响肿瘤侵袭和转移肿瘤血管形成Cell,2021,144(5):646-674.HanahanD,WeinbergRA逃避生长抑制逃避生长抑制肿瘤研究的转折点：人类基因组测序

从P53到全基因组Science，1986〔1914-2021〕杜尔贝科：如果我们想更多地了解肿瘤，从现在起必须关注细胞的基因组。这必将对人类肿瘤研究产生巨大的

推动作用。意大利出生的美国病毒学家人类基因组方案〔HGP〕

1990年启动人类基因组方案〔HGP〕所有区域基因组缺失和扩增所有染色体重组所有基因外显子突变所有区域异常甲基化全面解析所有重要肿瘤类型的遗传根底TCGAICGC恶性生物学行为的本质原因

特异性分子/基因异常Cell.2021;150(6):1107-20.增殖信号途径持续活化逃避生长抑制肿瘤分子靶向治疗定义肿瘤恶性生物学行为本质原因是由于肿瘤细胞特异性的基因/分子改变〔突变、异位重排、扩增、缺失、异常表观遗传学改变等〕所导致的。肿瘤靶向治疗：通过药物对其特异性基因/分子改变进行干预，从而阻断肿瘤恶性生物学行为，这样的治疗模式称为肿瘤分子靶向治疗。肿瘤靶向治疗与化疗的区别化疗靶向治疗作用靶点DNA或RNA特异性分子/基因改变靶向性低较高量效关系一定量效关系一般无毒副反应骨髓抑制胃肠道反应不同靶向药物之间有较大差异肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的根本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状根本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的根本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状根本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望靶向治疗：针对肿瘤特异性分子/基因改变Cell,2021,144(5):646-674.上市靶向治疗药物一览表上市靶向治疗药物一览表上市靶向治疗药物一览表靶向治疗药物疗效举例表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIEGFR-TKI作用模式图EGFR-TKI靶向治疗举例：OPTIMAL临床试验

特罗凯与化疗一线比较LancetOncol.2021;12(8):735-42.EGFR突变NSCLC靶向治疗举例：OPTIMAL近期肿瘤有效率：厄洛替尼83%

vs.化疗36%

LancetOncol.2021;12(8):735-42.EGFR-TKIs对肺腺癌总生存影响JClinOncol.2021;31(8):1070-80.靶向治疗突破性进展格列卫：慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤美罗华：CD20阳性的B细胞淋巴瘤赫赛汀：HER2基因扩增的乳腺癌、胃癌EGFR-TKI：EGFR突变非小细胞肺癌贝伐单抗：非小细胞肺癌、结直肠癌、脑胶质瘤、肾癌等西妥昔单抗：头颈部肿瘤、结直肠癌等索坦、索拉菲尼：肾癌CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L-1抗体靶向治疗的研发进入井喷时代Cell,2021,144(5):646-674.药物研发步伐明显加快X射线晶体衍射结构模拟图临床前研究

细胞株：向肿瘤进攻的桥头兵数百种细胞株不同组织类型不同基因型130种药物进行药物敏感性筛查继续证实以往成功的经验几乎所有的药物敏感性均与基因异常有关Nature,2021,483(7391):570-575.Nature,2021,483(7391):544-545.肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的根本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状根本理念：靶点与靶标〔预测疗效的分子标志物〕耐药存在问题与展望1.什么才是真正的靶向治疗什么样的靶点才是好的靶点EGFR-TKI：

为什么有的人有效，有的人无效？EGFR突变的发现个别神奇的疗效→亚洲与欧洲的区别→偶然发现

(IressaPanAsiaStudy,IPASS)IPASS研究设计

*不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者：

戒烟

15年且吸烟量10年包;#最多6个周期

吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件未经过化疗年龄≥18岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟*生存预期≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV主要研究终点无进展生存期(非劣效性)次要研究终点客观缓解率总生存生活质量疾病相关病症平安性与耐受性探索性研究生物标记EGFR基因突变EGFR基因拷贝数目EGFR蛋白表达研究终点吉非替尼紫杉醇/卡铂NEnglJMed.2021;361(10):947-57.IPASS：

揭开EGFR-TKI起效的面纱EGFR野生型EGFR突变型NEnglJMed.2021;361(10):947-57.Mut+veGefitinibvsCTHR=0.48p<.0001

Mut–veGefitinibvsCTHR=2.85p<.0001Unknown6.6vs5.8mosHR0.68p<.0001

04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)9.56.35.51.5IPASS研究EGFR突变状态不同的患者的PFSNEnglJMed.2021;361(10):947-57.个体化靶向治疗取得突破性进展

一线EGFR-TKIsvs.化疗的临床试验studyNTreatmentORR（%）PFS（m）OS（m）IPASS261Gvs.PC71.2vs.47.39.8vs.6.421.6vs.21.9FIRST-SIGNAL42Gvs.GC84.6vs.37.58.4vs.6.730.6vs.26.5WJTOG3405172Gvs.DC62.1vs.32.29.2vs.6.330.9vs.未达到NEJSG022114Gvs.PC73.7vs.30.710.8vs.5.427.7vs.26.6OPTIMAL154Evs.GC83.0vs.36.013.1vs.4.6-EURTAC175Evs.化疗54.5vs.10.59.4vs.5.222.9vs.20.8FASTACT-II97联合vs.序贯16.8vs.6.931.4vs.20.6LUXLUNG3345Avs.GC66.9vs.23.011.1vs.6.928.1vs.28.2LUXLUNG6364Avs.11.0vs.5.6-1.N.

Engl.J.

Med,2021,361:947–957.JClinOncol,2021,29(21):2866-74.2.13thWorldConferenceonLungCancerPRS.4(2021).3.LancetOncol,2021,11:121–128.4.N.

Engl.J.

Med,2021,362:2380–2388.5.LancetOncol,2021,12(8):735-42.6.J.Clin.Oncol.29

(Suppl.),a7503(2021).EGFR野生型无法从EGFR-TKI获益二线EGFR-TKI治疗EGFR野生型患者主要临床试验1.LancetOncol.2021;14(10):981-8.2.2021ASCOAbstract8006.3.2021WCLCAbstractTrialRegimenPFS(months)HR(95%CI)pvalueOS(months)HR(95%CI)pvalueTAILOR1Erlotinib1072.41.45(1.08-1.92)0.0145.40.730.05

Docetaxel1043.4

8.2(0.53-1.00)

DELTA2Erlotinib1091.31.45(1.09-1.94)0.0109.00.98(0.69-1.39)0.907

Docetaxel902.9

10.1

CTONG08063

Gefitinib811.60.51(0.36-0.73)<0.0019.60.720.077

Pemetrexed764.8

12.4

(0.49-1.04)

核心理念

EGFR-TKI治疗获益人群：EGFR突变患者EGFR突变：癌基因依赖

肿瘤细胞生长生存高度依赖EGFR-TKIALK抑制剂克唑替尼用于ALK阳性NSCLC

EGFR-TKI的成功复制5例靶向治疗核心理念格列卫：慢性粒细胞白血病〔ph染色体〕胃肠道间质瘤〔c-Kit80%以上突变〕美罗华：CD20阳性的B细胞淋巴瘤赫赛汀：HER2基因扩增的乳腺癌、胃癌EGFR-TKI：EGFR突变非小细胞肺癌克唑替尼：ALK阳性非小细胞肺癌维罗非尼：BRAF突变黑色素瘤、甲状腺癌…..异病同治的概念正在逐渐成熟基因表型肿瘤类型肿瘤类型治疗HER2扩增胃癌乳腺癌赫塞汀+化疗BRAFV600E恶性黑色素瘤甲状腺癌vemurafenibPDGFR突变胃肠道间质瘤胸腺癌舒尼替尼2.靶向治疗的耐药不可防止靶向治疗继发性耐药仍是拦路虎IGF-1R<2%EGFR二次突变或且扩增EGFR下游信号分子突变旁路途径CancerCell.2021;19(4):437-40.EGFR-TKI继发性耐药机制模式图EGFR-TKI耐药治疗策略一览表NatRevCancer2021,10(11):760-774即使是耐药治疗

也要有针对性，也要个体化CO-1686的I期临床试验

显示出良好抗T790M活性入组患者：1.均接受过EGFR-TKI2.70%EGFRT790M3.N=66有效率：T790MORR67%未知ORR50%主要不良反响：恶心(21%)疲乏感(20%)ELCC2021Abstract93OCO-1686的I期临床试验

显示出良好抗T790M活性ELCC2021Abstract93OT790MT790M阴性50mgQD第2局部:扩展研究(n=71)第1局部:剂量递增(n=59)750mgQD入组患者：ALK阳性晚期NSCLC大局部患者克唑替尼耐药NEnglJMed.2021;370(13):1189-97.剂量限制性毒性：腹泻呕吐脱水转氨酶升高低磷血症二代ALK抑制剂ceritinib

I期临床试验二代ALK抑制剂ceritinib

I期临床试验NEnglJMed.2021;370(13):1189-97.Ceritinib400mgqd共114例患者纳入疗效分析其中克唑替尼耐药80例总体ORR58%克唑替尼耐药：ORR56%二代ALK抑制剂ceritinib

I期临床试验NEnglJMed.2021;370(13):1189-97.Ceritinib400mgqd共114例患者纳入疗效分析其中克唑替尼耐药80例总体mPFS7.0m其实故事比你想象的还要复杂耐药动态变化、异质性、全基因组背景动态检测要求：

反复活检很可能是制定治疗决策的前提SciTranslMed,2021,3(75):26r-75r.细胞表型转化：EMT8%SCLC14%治疗耐药的药物上市

治疗策略将会重新调整耐药分子机制耐药动态变化肿瘤异质性耐药治疗策略T790M：CO-1686有药可用时肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的根本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状根本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望靶向治疗的研发存在问题Cell,2021,14