依固新版说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称:唑来膦酸注射液英文名称：ZoledronicacidInjection汉语拼音：ZuolailinsuanZhusheye【成份】本品活性成份为：唑来膦酸化学名称：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸一水合物化学结构式：分子式：C5H10N2O7P2·H2O分子量：290.11辅料：甘露醇、枸橼酸钠。【性状】本品为无色澄明液体。【适应症】用于诊疗绝经后妇女骨质疏松症。用于诊疗Paget's病（变形性骨炎）。【规格】100ml：5mg（以C5H10N2O7P2计）。【使用方法用量】对于骨质疏松症诊疗，推荐剂量为1次静脉滴注5mg，每十二个月1次。现在尚无足够证据支持可连续用药3年以上。对于Paget's病诊疗，推荐剂量为1次静脉滴注5mg。本品经过输液管以恒定速度滴注。滴注时间不得少于15分钟（参见【注意事项】）。本品给药前患者必需进行合适补水，尤其是同时接收利尿剂诊疗患者。对于骨质疏松症女性患者，若饮食摄入量不足，有必需合适补充钙剂和维生素D。另外，对于Paget's病患者，强烈提议在接收本品诊疗后10天内确保补充维生素D和足量钙剂，确保每次最少补充元素钙500mg和维生素D，每日2次（参见【注意事项】）。现在尚无相关再诊疗（1年后）安全性和有效性数据。特殊人群用药参见【注意事项】及【药代动力学】。【不良反应】据国外文件报导：绝经后骨质疏松症和Paget's病HORIZON-PFT是一个Ⅲ期、随机、双盲、抚慰剂对照、多中心研究，共有7736位65-89岁妇女参与（参见【药理毒理】）。研究中发觉和抚慰剂相比，严重不良事件总发生率无显著差异，大多数不良事件均为轻到中度。本品使用方法是十二个月一次，连续使用三年，总共三次用药。和静脉使用二膦酸盐一样，本品最常见用药后症状包含：发烧（18.1％）、肌痛（9.4％）、流感样症状（7.8％）、关节痛（6.8％）、头痛（6.5％），绝大多数出现于用药后3天内。这些症状绝大多数为轻到中度，并在出现不良事件后3天内缓解。以后再使用本品时，这些症状发生率显著下降。

假如使用本品后短时间内给对乙酰氨基酚或布洛芬，那么使用本品后3天内出现用药后症状发生率大约能够降低约50%。表1中显示了怀疑和使用本品相关（研究者评定）很常见（≥1/10）、常见（≥1/100并<1/10）、不常见（≥1/1000并<1/100）、罕见（≥1/10000并<1/1000）药品不良反应。表1HORIZON-PFT研究中怀疑*(最少1%)和绝经后骨质疏松妇女使用本品后相关药品不良反应神经系统疾病常见：头痛、头晕；不常见：昏睡++、感觉异常、嗜睡、震颤、晕厥、味觉障碍。眼睛疾病不常见：结膜炎、眼痛、眼色素层炎。罕见：巩膜外层炎、虹膜炎。

耳朵和迷路疾病不常见：眩晕。呼吸系统、胸腔和纵隔疾病常见：呼吸困难+。

胃肠道疾病常见：恶心、呕吐、腹泻；不常见：消化不良++、腹痛、口干、食管炎。

皮肤和皮下组织疾病不常见：皮疹。

肌肉骨骼疾病常见：肌痛、关节痛、骨痛、背痛、肢体疼痛；不常见：关节肿胀、肩痛、肌痉挛、肌无力、关节僵直。

肾脏和尿路疾病不常见：血肌酐升高。

全身性疾病和用药部位病变很常见：发烧；常见：低钙血症+、流感样症状+++、寒战、乏力、无力、疼痛、不适、僵直+；不常见：食欲减退、外周性水肿、口渴。*依据研究者因果关系评定确定发生率，包含发生率高于抚慰剂诊疗组那些不良事件。和绝经后HORIZON-PFT试验相比，Paget's病临床试验中不良事件关键偏差概括以下：+仅在Paget's病中常见++Paget's病中常见+++Paget's病中很常见对绝经后骨质疏松妇女进行一个为期3年试验（HORIZON-PFT）中，全部房颤不良事件总发生率本品诊疗组中为2.5％（3862位患者中96位），抚慰剂诊疗组中为1.9％（3852位患者中75位）。本试验中观察到发生率增加并未出现于其它唑来膦酸临床试验。

接收本品诊疗患者和接收抚慰剂诊疗患者相比，房颤严重不良事件发生率分别为1.3%（3852位患者中51位）和0.6%（3852位患者中22位）。房颤发生率增加机理现在尚不清楚。

在其它唑来膦酸临床试验中没有观察到此次试验中不一致现象。

该类别药品不良反应：

肾功效障碍：静脉给双膦酸盐（含唑来膦酸），会造成肾功效损害（血清清除率增加）或罕见情况下出现急性肾衰。已经有患者接收唑来膦酸诊疗后可出现肾功效损害，尤其是有先前肾损害或存在其它危险原因患者（比如：接收化疗肿瘤病人，同时使用对肾功效有害药品，严重脱水等）尤为严重，多数患者诊疗剂量为每3-4周4mg，不过也有患者在单次给药后出现。

在HORIZON-PFT试验中，诊疗3年后，对于肌酐清除率改变（每十二个月给药前测量）和肾损伤和肾衰竭发生率，唑来膦酸组和抚慰剂组之间相近。唑来膦酸组和抚慰剂组血浆肌酐水平在给药后10天内一过性升高分别为1.8%和0.8%。

在HORIZON-PFT试验中，超出3年诊疗时间，肌酐清除率改变（每十二个月给药前测量）和肾损伤和肾衰竭发生率，唑来膦酸组和抚慰剂组之间相近。

试验室研究结果：在HORIZON-PFT试验中，唑来膦酸组约0.2%患者出现给药后血钙水平降低（低于1.87mmol/L）。临床未观察到血钙降低症状。

在HORIZON-RFT试验中，没有血清钙水平低于1.87mmol/L患者接收本品诊疗。

在Paget's病研究中，约有1%患者会出现低血钙症状。

局部反应：在HORIZON-PFT试验中，0.7%患者在给唑来膦酸时，在注射部位会出现比如红肿和/或痛局部反应。

在HORIZON-PFT试验中，不良事件发生率在唑来膦酸组和抚慰剂组是相近。

颌骨坏死：相关骨坏死（关键是颌）最早报道出现在癌症患者接收双膦酸药品包含唑来膦酸诊疗中（不常见）。部分患者有包含骨髓炎在内局部感染，大多数汇报为肿瘤患者在拔牙或牙科手术后。多个危险原因全部可造成颌骨坏死，包含癌症诊疗及诊疗（化疗，放疗，皮质类固醇），和并存其它病理状态/疾病，比如贫血、凝血功效障碍、感染、牙科疾病。即使并无直接因果关系，但在骨坏死恢复期中要慎行牙科手术（见【注意事项】）。

在HORIZON-PFT试验中，共7736名患者入组，唑来膦酸诊疗组出现1例颌骨坏死，抚慰剂组1例。2例患者均已治愈。在HORIZON-RFT试验中没有颌骨坏死汇报。

上市后经验：以下是唑来膦酸同意上市后不良反应汇报。因为这些汇报基于不确定人数及受部分混淆原因影响，正确地评价其频率或建立起和药品暴露量相关原因是不大可能。

现在没有包含了支气管狭窄、荨麻疹及血管性水肿在内罕见过敏性反应汇报，很罕见过敏性反应/休克也没有报导。【禁忌】对唑来膦酸或其它双膦酸盐或药品成份中任何一个辅料过敏者禁用。低钙血症患者（参见【注意事项】）。妊娠和哺乳期妇女（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。【注意事项】概况本品静脉滴注时间不得少于15分钟。因为缺乏充足临床使用数据，不推荐严重肾功效不全患者使用（肌酐清除率小于35mL/min）。在给本品前，应对患者血清肌酐水平进行评定。给药前必需对患者进行合适补水，对于老年患者和接收利尿剂诊疗患者尤为关键。在给本品诊疗前，患有低钙血症患者需服用足量钙和维生素D（参见【禁忌】）。对于其它矿物质代谢异常也应给有效诊疗（比如，甲状旁腺贮备降低；肠内钙吸收不良）。医生应该对该类病人进行临床检测。肾衰因为缺乏这一人群充足临床安全性数据，肾功效不全患者（肌酐清除率<35mL/min）中不建议使用本品。患者在给药前应测量血清肌酐。肝功效不全患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。补充钙和维生素D对于日常钙剂和维生素D摄入不足骨质疏松女性，进行适量补充很关键。骨转换率升高是变形性骨炎关键特征。因为唑来膦酸快速对骨转换起效，所以在本品给药后可能会发生短暂，有时是有症状低血钙，通常在给药后最初10天内最显著（参见【不良反应】）。提议本品给药同时给足够维生素D补充剂。另外，强烈提议变形性骨炎患者接收本品诊疗后最少10天内，接收足量钙补充剂，确保每日2次最少500mg元素钙。应通知患者低血钙症状，并对危险患者给足够临床监护。骨骼肌疼痛对使用双膦酸盐（含本品）患者，严重及偶发失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛罕有报道。颌骨坏死颌骨骨坏死关键出现在双膦酸盐诊疗肿瘤患者（含本品）。这些患者中很多人也同时接收了化疗和皮质激素诊疗。大多数患者出现颌骨骨坏死显示和牙科部分手术相关，比如拔牙。很多患者有局部感染症状，包含骨髓炎。对伴有危险原因(如肿瘤、化疗、放疗、皮质激素诊疗、口腔卫生情况差)患者使用双膦酸盐进行诊疗前，应考虑进行口腔检验并采取合适预防方法。在诊疗中，这些患者应尽可能避免进行牙科手术。在用双膦酸盐诊疗时发觉有颌骨骨坏死病人，牙科手术可能会加剧该病。假如患者需要进行牙科手术，现在尚无数据表明中止双膦酸盐诊疗会降低颌骨骨坏死风险。临床医生应对每个病人基于各自利益/风险评定进行临床判定。本品和用于肿瘤患者唑来膦酸注射液或注射用唑来膦酸含有相同活性成份，假如患者已使用了唑来膦酸制剂，请勿使用本品。现在尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备能力。配伍禁忌本品不能和其它钙制剂或其它二价离子注射剂同时使用。

使用说明本品不能和任何其它药品混合或静脉给药，必需经过单独输液管根据恒量恒速输注。

本品假如经过冷藏，请放置室温后使用。必需确保输注前准备过程是无菌操作。

请单独使用本品。任何未用完溶液必需丢弃。仅有澄清，无颗粒及无色溶液才能够使用。【孕妇及哺乳期妇女用药】没有孕妇使用唑来膦酸充足临床资料。动物研究提醒：本品存在生殖毒性。对人类潜在危险还不明确。本品禁用于怀孕和哺乳期妇女。【儿童用药】因为缺乏安全性和有效性数据，不提议在儿童和18周岁以下青少年中使用本品。【老年用药】老年患者（≥65岁）和年轻人含有相同生物利用度、药品分布和清除，所以无需调整给药剂量。然而，因为高龄患者更常见肾功效减弱，所以对高龄患者肾功效检测应给予特殊注意。【药品相互作用】现在没有进行明确唑来膦酸和其它药品相互作用研究。唑来膦酸不是被系统性代谢，体外试验显示不影响人体细胞色素P450酶系（参见【药代动力学】）。唑来膦酸血浆蛋白结合率不高（大约43-55%），所以不会和高血浆蛋白结合率药品发生竞争性相互作用。

唑来膦酸经肾脏排泄，故和显著影响肾功效药品适用时应尤其注意。【药品过量】现在没有相关本品过量报道。假如发生药品过量造成显著低血钙症状，采取口服钙剂和/或静脉滴注葡萄糖酸钙进行诊疗能够逆转药品过量。【药理毒理】据国外文件报道：药效学特征唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，关键作用于人体骨骼，经过对破骨细胞抑制，从而抑制骨吸收。双膦酸化合物对矿化骨含有高度亲和力，能够选择性作用于骨骼。唑来膦酸静脉注射后能够快速分布于骨骼当中，并像其它双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸关键分子靶点是破骨细胞中反式异戊二烯延长酶，但并不排除还存在其它作用机制。雌激素缺乏动物长久试验表明，在给药剂量相当于人体剂量0.03-8倍范围，唑来膦酸能够抑制骨细胞重吸收，增加骨密度。研究显示骨骼强度和其它骨骼机械性能呈剂量依靠性增加。在给药剂量相当于人体剂量0.8-8倍时，和未切除卵巢动物（对照组）相比，唑来膦酸能够显著改善卵巢切除动物骨骼机械性能。组织形态分析显示：骨骼对抗骨吸收药品经典反应是呈剂量依靠性抑制破骨细胞活性、骨小梁和哈佛氏系统重建位点活化频率。给和临床相关剂量唑来膦酸进行诊疗动物骨骼样本中可观察到连续骨骼重建。在诊疗动物中没有发觉钙化缺点、异常类骨质堆积和编织骨生成。临床前安全性数据遗传毒性试验中没有发觉唑来膦酸含有致突变性。生殖毒性采取皮下给药方法，对两种动物进行致畸研究。当给药剂量≥0.2mg/kg时唑来膦酸对大鼠产生致畸作用，关键表现为外表、内脏和骨骼畸形。给低剂量唑来膦酸（0.01mg/kg体重）大鼠会出现难产。即使给药剂量达成0.1mg/kg时，家兔因为血钙水平降低会产生显著母体毒性，但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。致癌性致癌试验未发觉唑来膦酸含有潜在致癌性。【药代动力学】据国外文件报道：吸收在开始输注唑来膦酸后，活性成份血浆浓度快速上升，在输液结束时达成峰值。分布在最初二十四小时，给药剂量39±16%以原形形式出现在尿中，而剩下药品关键和骨骼组织结合。活性成份很缓慢地从骨骼组织释放入全身循环系统中，并经肾脏消除。仅约43~55%唑来膦酸和血浆蛋白结合，而且蛋白结合率和浓度无关。代谢唑来膦酸不能被人体代谢。机体总清除率为5.04±2.5L清除唑来膦酸经肾脏以原形排泄。静脉内给唑来膦酸经三相过程清除：从全身循环中快速二相消除，半衰期t1/2α=0.二十四小时和t1/