中药药剂学第八章液体药剂

第八章液体药剂*第一节概述一、液体药剂的含义与特点1.概念：药物分散于适宜介质制成液体型制剂〔内、外用〕2.特点：吸收快作用迅速浓度可控易分剂量便于服用稳定性差运输不便3.质量要求〔应具有一定的防腐力、稳定性好〕均相〔单一的溶剂)应澄明；非均相应粒子均匀；口服应口感良好；外用应无刺激、过敏等。二、液体药剂的分类

〔一〕按分散系统分类溶液〔低、高分子〕<溶胶<乳剂<混悬剂〔粒子〕↘均相液体↘非均相液体*类型分散相大小特征真溶液型＜1nm热力学稳定体系；扩散快，能透过某些滤纸和半透膜胶体溶液型高分子溶液1-100nm热力学稳定体系；扩散慢，能透过滤纸，不能透过半透膜溶胶热力学不稳定体系；扩散慢，能透过滤纸，不能透过半透膜乳浊液型＞100nm热力学不稳定体系；扩散很慢或不扩散，显微镜可见混悬液型＞500nm热力学和动力学不稳定体系；扩散很慢或不扩散，显微镜可见〔二〕按给药途径分类1、内服液体药剂如合剂、糖浆剂等2、外用液体药剂

皮肤用液体药剂

五官科用液体药剂腔道用液体药剂三、液体药剂常用的溶剂极性种类主要特点极性水本身无药理作用甘油保湿、滋润、延效、防腐(>30%)DMSO（二甲基亚砜）万能溶剂，现少用，促渗作用半极性乙醇促渗、防腐(>20%）、与水混合体积缩小，易挥发1,2-PG（1,2丙二醇）促渗、稳定、增加溶解度等；内服或肌注PEG（聚乙二醇）良溶剂、易水解药物、保湿非极性脂肪油多外用、易酸败、与碱性药物发生皂化反应液体石蜡（轻、重质）非极性药物溶剂、口服不吸收、润肠通便；口服或外用醋酸乙酯油溶性药物溶剂；搽剂的促渗剂对于半极性药物，既有极性又有非极性局部，如水杨酸、甲酚、脂肪酸等，其分子中非极性局部(如苯环)插入胶团的油滴(非极性中心区)中，极性局部(如酚羟基、羟基)那么伸人到外表活性剂的亲水基之间而被增溶在化学中，极性指一根共价键或一个共价分子中电荷分布的不均匀性。如果电荷分布得不均匀，那么称该键或分子为极性；如果均匀，那么称为非极性。物质的一些物理性质〔如溶解性、熔沸点等〕与分子的极性相关。第二节外表活性剂

常用的表面活性剂表面活性剂在药剂中的应用含义、组成、特点

表面活性剂的基本性质外表活性剂含义、组成、特点外表活性剂：能显著降低两相间外表张力的物质组成特点：大多都长链有机化合物，分子结构同时含有亲水基团和疏水基团。结构特点：低浓度时可被吸附在溶液外表物体相之间交界面称为界面〔液固与气相叫外表〕接触面之间会产生表〔界〕面张力。亲水基团易溶于水或易被水湿润。疏水基团具有亲油性外表活性剂在溶液外表层的浓度大大高于溶液中的浓度常用外表活性剂阴离子型表面活性剂非离子型表面活性剂两性离子型表面活性剂阳离子型表面活性剂常用表面活性剂阴离子型

外表活性剂阴离子型

表面活性剂磺酸化物硫酸化物肥皂类十二烷基苯磺酸钠阿洛索-18月桂醇硫酸钠硬脂醇硫酸钠碱金属皂有机胺皂肥皂类高级脂肪酸盐通式:〔RCOO〕n-Mn+脂肪酸烃链在C11-C13之间具有良好的乳化能力，但易被酸所破坏有一定的刺激性，一般只用于皮肤用的药剂碱金属皂有机胺皂硫酸化物硫酸化油和高级脂肪醇酸酯类通式:R*O*SO-3Mn+脂肪烃链R在C13-C18之间乳化性较强，较肥皂类稳定，主要用于外用软膏的乳化剂磺酸化物脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、烷基萘磺酸化物等通式：R*SO3-*M+均为目前广泛应用的洗涤剂阳离子型

外表活性剂外表活性作用：阳离子局部水溶性大、酸性溶液稳定、还具有很强的杀菌作用氯苄烷铵、溴苄烷铵氯化十六烷基吡啶氯苄烷铵、溴苄烷铵

杀菌、渗透、清洁、乳化穿透性强、毒性较低主要用作杀菌防腐剂。氯化十六烷基吡啶消毒用0.1%水溶液0.5%或0.1%乙醇溶液用作凝胶、栓剂等的防腐剂两性离子型

外表活性剂卵磷脂天然两性离子型外表活性剂磷酸型阴离子和季铵盐型阳离子局部不溶于水油脂的乳化作用很强，可以制成油滴很小且不易破坏的乳剂制备注射用乳剂的主要附加剂非离子型

外表活性剂脂肪酸山梨坦类聚山梨酯类聚氧乙烯脂肪酸类聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物脂肪酸山梨坦类脱水山梨醇脂肪酸酯类亲油性较强，为油溶性一般用作W/O型乳剂的乳化剂或O/W型乳剂的辅助乳化剂聚山梨酯类亲水性强，是水溶性外表活性剂广泛用作增溶剂或O/W型乳化剂聚氧乙烯

脂肪酸类乳化能力强，O/W型乳化剂。聚氧乙烯脂

肪醇醚类聚乙二醇与脂肪醇缩合乳化剂或增溶剂通式R*O(CH2OCH2)nH聚氧乙烯-聚氧丙烯

共聚物对皮肤无刺激性和过敏性，对粘膜刺激极小，毒性也比其他非离子型外表活性剂小静脉注射用乳化剂三外表活性剂的根本特性〔一〕临界胶束浓度胶束〔micelles)：当溶液内外表活性剂分子数目不断增加时，其疏水局部相互吸引，缔合在一起，亲水局部向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。临界胶束浓度〔criticalmicellconcentration,CMC〕：外表活性分子缔合形成胶束的最低浓度。CMC的大小与物质的结构、组成有关。CMC的测定1.外表张力法：以外表张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC值。适合于离子外表活性剂和非离子型外表活性剂。2.电导法：以外表活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，曲线的转折点即CMC值。适合于离子外表活性剂。3.染料法：外表活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱的变化。4.光散射法：胶束形成与散射光强度成正比。

庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系

十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系〔二〕亲水亲油平衡值定义：HLB(hydrophile-lipophilebalance)系外表活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示外表活性剂的亲水亲油性强弱的数值。HLB值范围：HLB0～40，其中非离子外表活性剂HLB0～20，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。HLB值计算：(1)多元醇型和聚乙二醇型非离子外表活性剂：HLB＝(2)大多数多元醇脂肪酸酯：HLB＝20〔1－S/A〕S为酯的皂化价，A为脂肪酸的酸价。(3)混合的非离子外表活性剂：HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb)(4)官能团HLB计算法：HLB=∑(亲水基团HLB)+∑(亲油基团HLB)+7并不是所以外表活性剂HLB值能用算式计算，须用实验方法加以验证。Krafft点：离子外表活性剂在水中的溶解度随温度升高至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点。起昙与昙点：因加热聚乙烯型非离子外表活性剂溶液发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点〔cloudpoint〕。〔三〕Krafft点和昙点〔四〕外表活性剂的毒性一般而言，阳离子外表活性剂的毒性最大，其次是阴离子外表活性剂，非离子外表活性剂毒性最小。两性离子外表活性剂的毒性小于阳离子外表活性剂。非离子外表活性剂口服一般认为无毒性。外表活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。阴离子及阳离子外表活性剂不仅毒性较大，而且还有较强的溶血作用。医`学教育网搜集整理非离子外表活性剂的溶血作用较轻微，在亲水基为聚氧乙烯基非离子外表活性剂中，以吐温类的溶血作用最小，目前吐温类外表活性剂仍只用于某些肌内注射液中。1.增溶剂药物在水中因参加外表活性剂而溶解度增加的现象，称为增溶。起增溶作用的外表活性剂称增溶剂。被增溶的物质称为增溶质。外表活性剂能够增溶，一般认为是由于外表活性剂在水中形成胶束的结果。四、外表活性剂在药剂中的应用增溶的原理当外表活性水溶液到达临界胶束浓度后，外表活性剂分子的疏水局部相互吸引、缔合在一起，形成胶束。被增溶的物质，以不同方式与胶束结合增溶的作用可以使被增溶物的化学势降低，使整个体系趋向稳定影响增溶的因素增溶剂的性质药物的性质参加顺序〔一〕乳化剂在两种不相混溶的液体体系中，由于第三种物质的参加，使其中一种液体以小液滴的形式均匀分散在另一种液体中的过程称为乳化。能起润湿作用的外表活性剂叫润湿剂。润湿剂最适HLB值通常为7－9。常用的润湿剂有聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、伯洛沙姆。38〔二〕润湿剂起泡剂指可产生泡沫的外表活性剂，一般具有较强的亲水性和较高HLB值，在溶液中可降低溶液的外表张力而使泡沫稳定。〔三〕起泡剂和消泡剂在产生稳定泡沫的情况下，参加一些HLB值为1～3的亲油性较强的外表活性剂，其可使泡沫破坏，这种外表活性剂称消泡剂。〔四〕杀菌剂大多数阳离子外表活性剂和两性离子外表活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子外表活性剂也有类似作用，如甲酚皂，甲酚磺酸钠等。〔五〕去污剂去污剂或洗涤剂是指用于除去污垢的外表活性剂，HLB值一般为13～16。常用的有油酸钠和其他脂肪酸的钠皂、钾皂、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性外表活性剂。

第三节、溶解度与增加药物溶解度的方法什么是溶解度？指在一定温度〔气体在一定压力下〕，一定量溶剂中溶解药物的最大量中国药典2010版二部标准凡例中关于溶解度的规定:

极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶100～不到1000ml中溶解;极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。影响溶解度的因素温度溶剂药物性质粒子大小溶解度与温度的关系如下：InX=△Hf/R〔1/Tf-1/T〕△Hf>0时为吸热，溶解度随温度增加而升高，△Hf<0时溶解度为温度升高而降低。大部分固体溶解度随温度的上升而上升,如氯化氨,硝酸钾少部分固体溶解度随温度的上升而下降,如含结晶水的氢氧化钙,醋酸钙少部分固体溶解度随温度的上升而基本不变,如氯化钠气体溶解度随温度的上升而下降,随压强增大而增大溶剂溶剂；药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。药物分子间的作用力小于药物与溶剂分子间的作用力，那么药物溶解度大；反之那么溶解度小。药物的性质不同的药物在同一溶剂中具有不同的溶解度。原因：1、极性的差异2、晶型和晶格引力的大小有关。

结晶型晶型

无定形粒子大小一般情况下，溶解度与药物粒子大小无关，但当药物粒径处于微分状态时，药物溶解度随粒径减小而增加。InS2/S1=2σM/RT〔1/r2-1/r1〕当药物处于微粉状态时，假设r2<r1r2的溶解度S2大于r1的溶解度S1可减小粒径来增大难溶性药物的溶解度增加药物溶解度的方法增溶与助溶制成盐类使用潜溶剂助溶：一些难容与水的药物由于参加第二种物质而增加其在水中的溶解度的现象机理：1、助溶剂与难溶性药物形成可溶性络合物2、形成有机分子复合物3、通过复分解而形成可溶性盐类增溶助溶增溶是某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。物理变化助溶是难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度。化学变化制成盐类一些难溶性鞣酸、弱碱，可制成盐而增加其溶解度含酚羟基等酸性基团的药物均可用碱天然及合成的有机碱氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氨水、乙二胺、三乙醇胺盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、等等等···········使用潜溶剂潜溶性：溶质在混合溶剂中的溶解度要比其在个单一的溶剂中的溶解度大的现象。常与水组成潜溶剂的有水乙醇甘油丙二醇聚乙二醇300或400等等第四节真溶液型液体药剂真溶液型液体药剂系指药物以小分子或离子形式分散于溶剂中制成的供内服或外用的均相液体制剂。常用的溶剂为水、乙醇、脂肪油等。属于真溶液的剂型有溶液剂、芳香水剂、醑剂、甘油剂等。真溶液型液体药剂中药物分散度大，吸收快，作用迅速，物理稳定性较胶体溶液、混悬液、乳浊液好。一、溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成的澄清液体制剂。溶液剂的常用制法有溶解法和稀释法。〔1〕溶解法取处方总量约2／3量的溶剂，参加药物，搅拌使其溶解，滤过，自滤器上添加溶剂至全量，搅匀即得。对热稳定而溶解缓慢的药物，可加热促进溶解，但挥发性药物或不耐热药物那么应在冷却至40℃以下时参加，以免挥发或破坏损失。难溶性药物可使用增溶剂或助溶剂使其溶解，易氧化的药物应加适量抗氧剂。〔2〕稀释法系将药物的高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液用溶剂稀释至所需浓度。〔3〕化学反响法

配制溶液时先将互相反响的药物分别溶解在适量的溶剂里，然后将其中一种慢慢加到另一种药物溶液中，参加同时进行搅拌，反响完成后，滤过，添加适量溶剂，搅匀。例复方碘溶液处方碘1.25g碘化钾2.5g蒸馏水加至25ml制法：取碘化钾放入容器内，加蒸馏水2ml，搅拌使溶解，再将碘参加溶解，加蒸馏水至全量，混匀，即得。用途：本品调节甲状腺机能，用于缺碘引起的疾病，如甲状腺肿，甲亢等辅助治疗。每次0.1～0.5ml，饭前用水稀释5～10倍后服用一日3次。

复方碘溶液产品图样二、芳香水剂与露剂芳香水剂系指芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液。含挥发性成分的中药材用水蒸气蒸馏法制成的芳香水剂又称为露剂。芳香水剂与露剂均要求澄明，具有与原有药物相同的气味，不得有异物、酸败等变质现象。芳香水剂多用作矫味、矫臭，有些也具有治疗作用。芳香水剂中挥发性成分易氧化变质，且极易霉败，所以不宜大量配制或久贮。(1).溶解法(2).稀释法(3).水蒸气蒸馏法

制备方法挥发物、化学药物做原料药材做原材料①溶解法取挥发油或挥发性药物细粉，移至具塞玻璃瓶中加微温水使成全量，振摇15分钟，冷至室温，静置4h～8h小时，滤过至澄清，自滤器上加水使成全量，摇匀即得。②稀释法浓芳香水剂加溶剂稀释成规定浓度的芳香水剂。③水蒸气蒸馏法取适量中药材于蒸馏器中，加适量水使药材充分浸润，再加水或通入水蒸汽蒸馏，至馏出液约为药材量的6倍～10倍后，停止蒸馏，除去馏液中过量的挥发油，滤过至澄清，自滤器上加水使成全量，摇匀即得。例：薄荷水处方：薄荷油2ml蒸馏水至1000ml制法：取薄荷油，加精制滑石粉15g，在乳钵中研匀，加蒸馏水1000ml，振摇10min后用润湿的滤纸过滤，除滤液混浊可再行滤过，待滤液澄明，由滤纸上加蒸馏水至1000ml，即得。三、甘油剂药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。举例：硼酸甘油局部甘油发生化学反响温度<150易吸潮四、醑剂醑剂：挥发性药物的浓乙醇溶液。乙醇60-90％与芳香水的区别在哪里？举例：樟脑醑用溶解法制备易挥发遇到水易析出结晶第五节胶体溶液型液体药剂一·概述含义：胶体溶液型液体药剂系指质点大小在1～100nm范围的分散相分散于分散介质中制成的液体制剂。分散介质大多为水，少数为非水溶剂。根据分散相质点的聚集形式，胶体溶液可分为高分子溶液〔亲液胶体〕和溶胶〔疏液胶体〕。二·胶体溶液的种类胶体溶液高分子溶液溶胶高分子溶液〔macromolecularsolution)：是胶体的一种，在适宜的介质中高分子化合物能以分子状态自动分散成均匀的溶液，分子的直径达胶粒大小。玉米朊，或称醇溶蛋白，英文名ZEIN，日本称醇溶谷蛋白。化学结构：本品较多为疏水的氨基酸相连，同时存在α-螺旋体和β-折迭片，有氨基末端—NH2和羧基—COOH，其棒状的分子结构形状及侧链的组成，是形成保鲜薄膜这一独特性质的主要原因。用途：本品因90%左右为食物蛋白，更具有粘结、光亮、疏水、阻氧和易成膜等成效，是广泛应用于医药、食品等行业的绿色产品。凝胶：溶胶或溶液中的胶体粒子或高分子在一定条件下互相连接，形成空间网状结构，结构空隙中充满了作为分散介质的液体〔在干凝胶中也可以是气体，干凝胶也成为气凝胶〕，这样一种特殊的分散体系称作凝胶。〔明胶，琼脂〕形成凝胶的过程称为胶凝触变胶：触变胶具有触变性，只用机械力(振摇等)，不需加热就可使凝胶变为溶胶；不需冷却，只需静置一定时间，又由溶胶变为凝胶。触变胶常用作混悬剂中的稳定剂，可使微粒稳定地分散于介质中而不易聚集沉降〔用于混悬型滴眼液以及注射液〕。〔硬脂酸铝分散于植物油形成的胶体溶液〕凝胶和溶胶的等温互变体系。高分子溶液的不稳定的表现：〔1〕陈化现象：高分子溶液在放置过程中会自发地聚集而沉淀的现象。〔2〕絮凝现象：光线、空气、电解质、pH、絮凝剂等的影响下，高分子的质点聚集沉淀的现象。带有相反电荷的两种高分子溶液混合时，可因电荷中和而发生絮凝。此时，溶液失去一些性质，如外表活性，水化性等。溶胶：是有多分子聚合物作为分散相的质点，分散在液体媒中组成的胶体分散体系。〔丁达尔现象，布朗运动〕用途：通常运用于经亲水胶体保护的溶剂制剂，eg:氧化银溶胶三·胶体溶液的性质〔一〕·高分子溶液的性质带电性：高分子化合物中的某些基团因解离而带上电荷。带正电的高分子水溶液：琼脂、血红蛋白、碱性染料、明胶、血浆蛋白等；带负电的高分子水溶液：淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍〔shī〕胶、鞣酸、树脂、磷脂、酸性染料、海藻酸钠等。一些高分子化合物所带电荷受溶液PH值影响〔二〕·渗透压与溶液的浓度有关，在分子量在50000左右的高分子化合物，其渗透压：π／Cg=RT／M+BCgπ为渗透压，Cg为1L溶液中溶质的克数，R为气体常数，T为绝对温度，M为分子量，B为特定常数。M----高聚物相对分子质量的平均值；

K----比例常数；

Α----与高聚物在溶液中的形态有关的经验数。〔三〕·黏性测定高分子溶液的黏度可以确定高分子化合物的分子量。测定粘度的方法主要有：⑴毛细管法〔测定液体在毛细管里的流出时间〕；⑵落球法〔测定圆球在液体里下落速度〕；⑶旋筒法〔测定液体与同心轴圆柱体相对转动的情况〕等，而测定高聚物溶液的粘度以毛细管法最方便，可采用乌氏粘度计测量高聚物稀溶液的粘度η。〔二〕·溶胶的性质〔1〕双电层结构和稳定性〔2〕电学性质具有电泳现象。〔3〕光学性质具有丁铎尔效应〔4〕动力学性质有布朗运动。四·胶体溶液的稳定性〔一〕·高分子溶液的稳定性稳定性主要是由高分子化合物的水化作用和荷电两方面决定的。水化作用：水溶液中离子和分子一般均以水化离子或水化分子的形式存在。在高分子化合物外表，水分子形成的一层定向排列物——水化膜，水化膜阻止高分子化合物分子之间的凝聚。

〔二〕影响高分子溶液稳定性的因素①向溶液中参加大量的电解质，可使高分子凝结而沉淀，此过程称为盐析；②向溶液中参加大量脱水剂，如乙醇、丙酮等也能破坏水化膜而发生脱水析出；③长期放置因发生凝结而沉淀称为陈化；其他原因如盐