抗菌肽的结构修饰及活性研究进展

背景介绍抗生素耐药性是目前急需解决的医疗问题之一，寻找新的有效抗菌药物是解决耐药性的一种有效途径。抗菌肽（Antimicrobialpeptides，AMPs）是广泛存在于生物体内的一类重要的多肽活性物质，具有广谱抗菌活性，并且部分抗菌肽还具有一定的抗肿瘤活性。因为抗菌肽具有独特的破膜作用机制，传统的耐药机制难以对其产生影响，在治疗细菌感染方面有广阔的应用前景，因此得到了研究者的广泛关注。本文主要对抗菌肽的研究现状以及结构改造的研究加以综述，为抗菌肽在临床上的进一步研究和开发提供参考。文章亮点1.通过结构修饰得到的抗菌肽类似物不仅维持甚至有了更好的活性，同时还具有了一些新的优良特性；2.

随着药物化学改造策略的完善和一些基因工程、蛋白质工程的新技术的快速发展，抗菌肽在耐药菌药物的研究与开发领域将会有更广阔的前景。内容介绍1抗菌肽研究现状1980年瑞典科学家发现首个抗菌肽，随后从动物、植物和微生物中都找到了抗菌肽的身影。但在抗菌肽数据库（AntimicrobialPeptideDatabase，APD）收录的2670种抗菌肽里，具备成药性的却不到百种。根据其来源不同，抗菌肽可分为昆虫源抗菌肽、植物源抗菌肽、动物源抗菌肽、微生物源抗菌肽及人工合成抗菌肽5大类；根据其结构特征可分为α-螺旋抗菌肽、β-折叠抗菌肽、线性结构抗菌肽和杂合抗菌肽。2结构修饰方法2.1

N端乙酰化修饰和C端酰胺化修饰肽类分子的N末端和C末端容易被相应的蛋白酶识别并切割降解，从而失去其生物活性。因此对其N端进行乙酰化修饰和C端进行酰胺化修饰，不仅可以保持甚至提高抗菌肽分子的活性，还可以提高肽类分子在人体内的代谢稳定性。鲎素I（TachyplesinI，如图1a所示）是β-发夹抗菌肽的代表，是从鲎的血细胞中分离得到。该肽抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的生长，显示抗真菌和抗病毒活性。此外，它可以结合内毒素和外毒素，并表现出免疫调节活性。图1

鲎素I及其衍生物Fig.1

TachyplesinIanditsderivatives2.2

脂肪酸修饰为了提高AMPs的稳定性，也会利用脂肪酸修饰的方法，不但可以增加其抗菌活性并延长半衰期，还能降低其溶血活性。2.3

胆固醇修饰胆固醇广泛存在于生物膜磷脂中，具有很高的疏水性，具有平面多环单元和柔性脂肪族链。研究表明，胆固醇修饰可以增强肽的抗菌活性，降低肽的毒性。2.4

糖基化修饰糖基化是蛋白质最普遍的翻译后修饰之一，对蛋白质的结构和功能有着决定性的影响。多肽的糖基化是通过糖基转移酶将糖与特定氨基酸连接起来形成糖苷键的过程。首先在广谱抗菌肽NH2-RIRIRWIIR-CONH2（A1，如图2a所示）的N端用由两个β-丙氨酸（β-Ala）和一个Boc保护的赖氨酸（Lys）组成的间隔区进行延伸修饰，产生肽A2，如图2b所示，然后将预先附着在丝氨酸（Ser）上的五个糖残基——葡萄糖（Glc）、半乳糖（Gal）、甘露糖（Man）、乳糖（Lac）和N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）结合到A2肽N末端赖氨酸的侧链上，得到一系列的糖肽A3，如图2c所示。图2

抗菌肽A1及其衍生物Fig.2

AntimicrobialpeptideA1anditsderivatives2.5

聚乙二醇（PEG）修饰PEG是一种水溶性的大分子聚合物，它可以增加多肽的分子量，有效提高蛋白多肽类物质的抗酶解性，从而增加其生物稳定性，延长其半衰期。2.6

氨基酸替换大多数抗菌肽含有疏水性氨基酸，有助于细菌膜的分解，并带有净阳离子电荷，可促进两性离子宿主细胞表面与细菌阴离子表面的选择性结合，从而影响其抗菌活性和细胞毒性，因此可通过控制抗菌肽序列中的疏水基团的数量来提高抗菌活性和降低毒性。2.7

蛋白质融合蛋白质融合是指利用基因工程技术，将蛋白质或多肽分子与一些功能蛋白融合而产生新型分子的修饰方法，是延长多肽药物半衰期的有效手段。3总结与展望近些年来，由于抗生素的长期滥用所导致的耐药菌的出现，给人类健康造成了很大的威胁，而抗菌肽因其自身抗菌范围广谱、不易引起耐药性等特点，有望成为新一代肽类抗菌制剂。在目前的研究报道中，通过结构修饰得到的抗菌肽类似物不仅