N-磷酰化氨基酸的研究进展和试剂化前景展望

背景介绍磷是生命的重要元素之一，充分参与生命体的组成结构和各种生化反应。蛋白质磷酰化是迄今为止最常见的翻译后修饰。氨基酸是蛋白质的基本结构模块，其化学性质相对稳定。当氨基酸的氨基被磷酰化时，由于邻近羧基的参与，该氨基酸易被活化成为具有多种生化活性的“微型活化酶”。在酸性条件下，N-磷酰化氨基酸的高能P-N键因为N原子容易质子化而变得很不稳定，从而限制了N-磷酰化氨基酸的合成以及作为化学试剂的应用。因此，探索适合于各种N-磷酰化氨基酸的高效合成方法并掌控其化学活性具有潜在的应用价值。文章亮点1.系统地综述N-磷酰化氨基酸的种类、合成方法、化学性质以及在有机合成中的应用等方面。2.

总结了该领域中亟待解决的问题，并对N-磷酰化氨基酸试剂化的发展前景进行了探讨，给出了后续深入发展的两方面建议。内容简介1

N-磷酰化氨基酸的分类N-磷酰化氨基酸的结构与命名[4]StructureandnomenclatureofN-phosphorylatedaminoacids[4]1.1

N-二烷（芳）氧基磷酰化氨基酸1.1.1

N-二烷（芳）氧基磷酰化氨基酸的合成方法如下图所示，目前合成N-二烷氧基磷酰化氨基酸的方法有5种：第1种经典方法是在二烷基亚磷酸酯和CCl4的碱性醇溶液中合成N-二烷氧基磷酰化氨基酸[21]；第2种相对绿色的方法是在氢氧化钠碱性水溶液中制备N-二烷氧基磷酰化氨基酸，其中亚磷酸二酯为磷酰化试剂，次氯酸钠为氯代试剂[22]。与第1种方法相比，第2种方法使用的无机试剂价格低廉且毒性小，目标产物易于分离纯化、实验操作简单、制备工艺易于工业化。但由于氨基酸侧链不同，需要根据氨基酸的结构来改变制备条件和后处理方法，否则无法获得高纯度或高产率的目标产物。1.1.2

N-二烷（芳）氧基磷酰化氨基酸的化学性质1.2

N-单烷（芳）氧基磷酰化氨基酸1.2.1

N-单烷（芳）氧基磷酰化氨基酸合成方法如下图所示，有2种合成N-单烷氧基磷酰化氨基酸的方法。第1种方法是以三氯氧磷为磷酰化试剂[28]，在碱性条件下用氨基酸酯和醇生成氯代单烷氧基磷酰化氨基酸酯，再在碱性溶液中水解得到N-单烷氧基磷酰化氨基酸。第2种方法是将N-烷基芳氧基磷酰化氨基酸酯，发生水解反应使芳氧基生成N-单烷氧基磷酰化氨基酸[15]。1.2.2

N-单烷（芳）氧基磷酰化氨基酸的化学性质1.3

N-磷酸化氨基酸1.3.1

N-磷酸化氨基酸的合成方法由于涉及N-磷酸化氨基酸结构的各种应用，几十年来人们一直致力于研究和开发一种合成N-磷酸化氨基酸的有效方法，其合成方法如下图所示：以高活性的三氯氧磷为磷酰化试剂[23]，经强碱中和、重结晶或离子交换层析纯化；用N-磷酸-N'-甲基咪唑钡盐(PMI)作为磷酰化试剂是较为成熟的方法，但反应难以纯化[30]；在碱性条件下，三偏聚磷酸盐与氨基酸反应生成N-磷酸化氨基酸[31]。1.3.2

N-磷酸化氨基酸的化学性质2

N-磷酰化氨基酸的应用和试剂化前景利用N-磷酰化氨基酸开发一系列具有良好药效的磷酰化药物分子备受关注。其中在磷酰胺类核苷衍生物、磷酰化酚类天然产物和药物前药、磷酰化二肽和磷酰化肽类药物的合成中最先得到应用。2.1

合成磷酰胺类核苷衍生物细胞内核苷类抗病毒药物需要经过三磷酸化才能发挥作用，但这些核苷的第一步磷酸化速率较慢，最好直接使用核苷酸绕过核苷代谢的限速步骤[33]。然而，由于核苷酸的极性，通过细胞膜扩散的能力有限，表现为细胞膜通透性差，容易被磷酸酶去磷酸化[34]。瑞德西韦的合成路线[45]

Synthesismethodofremdesivir

[45]2.2

合成磷酰化酚类天然产物和药物前药磷酰化酚类天然产物和药物前药的合成方法Syntheticmethodofphosphorylatedphenolicnaturalproductanddrugprecursor2.3

合成N-磷酰化二肽和磷酰化肽类药物分子N-磷酰化氨基酸自组装成二肽的机理示意图Mechanismdiagramofself-assemblyofN-phosphorylatedaminoacidsintodipeptides3

总结与展望本文根据磷上烷（芳）氧基的数量对N-磷酰化氨基酸进行了分类，并对其制备方法、化学性质、反应机理等最新研究成果进行了综述。N-磷酰化氨基酸在药物合成中的应用受到广泛关注和高度重视，产