高血压领域新进展课件

2009高血压领域新进展高血压领域新进展内容日本高血压指南2009新版美国高血压指南(JNC8)欧洲高血压指南2009

新指南展望单片复方制剂直接肾素抑制剂新药物展望新研究回顾与展望ESCcongress-KYOTOheart研究NIVIGATOR研究高血压领域新进展内容日本高血压指南2009新版美国高血压指南(JNC8)欧洲高血压指南2009

新指南展望单片复方制剂直接肾素抑制剂新药物展望新研究回顾与展望ESCcongress-KYOTOheart研究NIVIGATOR研究高血压领域新进展JapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension20092009年日本高血压指南高血压领域新进展2009日本高血压指南：总体心血管危险评估高龄吸烟SBP/DBP水平血脂异常↓HDL-c(<40mg/dl)↑LDL-c(≥140mg/dl)↑甘油三酯(≥150mg/dl)微量白蛋白尿CKD肥胖(BMI>25)(尤其腹型肥胖)代谢综合征早年发CVD家族史糖尿病空腹血糖>126mg/dl或糖耐量试验2h血糖≥200mg/dl脑脑出血/脑梗塞无症状脑血管病一过性脑缺血心脏左室肥厚(ECG或心脏超声)心绞痛/心肌梗死/冠脉重建/心衰肾脏蛋白尿(包括微量白蛋白尿)eGFR降低(<60ml/min/1.73m2)CKD、确诊的肾病(糖尿病肾病、肾衰)血管粥样斑块颈动脉内膜厚度>1.0mm主动脉病变动脉粥样硬化闭塞(ABI<0.9)眼底：晚期高血压视网膜病变危险因素靶器官损伤/心血管病HypertensionResearch2009;32:6–10高血压领域新进展日本高血压指南：血压达标通常需要2种或3种药物联合治疗。而这种联合应包括低剂量利尿剂RAS阻滞剂（ARB/ACEI）+利尿剂是推荐的联合治疗方案之一固定复方制剂可以减少患者服药的种类，提高患者对治疗的依从性

高血压领域新进展

日本高血压指南：ACEIβ阻滞剂利尿剂CCBα阻滞剂ARBJapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension(JSH2004)HypertensResVol.29Suppl(2006)

CCB利尿剂β-阻滞剂ACEIARB2004日本指南2009日本指南高血压领域新进展ACEI/ARB特殊人群脑血管疾病慢性期推荐使用ACEI/ARB，特别是同时伴有糖尿病或房颤的患者，ACEI/ARB是首选陈旧性心梗患者使用ACEI/ARB可以降低死亡率，改善预后ACEI/ARB+β受体阻滞剂+利尿剂的组合是心衰患者的标准治疗，可以降低死亡率，改善预后。需要注意的是，ACEI/ARB和利尿剂都应该从小剂量开始使用ACEI/ARB可以改善心脏肥厚建议使用ACEI/ARB预防房颤发生ACEI/ARB是肾脏疾病患者的首选，其剂量可以根据蛋白尿水平增加；如果患者的血清肌酐≥2mg/dL，需要从小剂量开始给药高血压领域新进展TheEighthReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatment

ofHighBloodPressure(JNC8)美国预防、检测、评估与治疗高血压联合委员会第八次报告高血压领域新进展JNCs指南的发布伴随着高血压药物治疗的发展19731976198019841988199319972003指南开始执行NHBPEPNHBPEP：美国国家高血压教育计划>25个药物DBP≥105利尿剂>25个药物利尿剂>40个药物低剂量利尿剂增加β阻滞剂>50个药物增加ACEIs/CCBs>60个药物利尿剂/β阻滞剂>80个药物7种选择>100个药物利尿剂JNCIJNCIIJNCIIIJNCIVJNCVJNCVIJNC7高血压领域新进展JNC8：概述由美国心肺血液研究所(NHLBI)制定JNC7的更新报告指南专家组成立时间：2008年9月由SuzanneOpari和PaulJames领导有16个成员预计公众审查和评论时间：2010年3月预计发布时间：2010年夏季高血压领域新进展JNC8：制定背景远期策略近期策略更新现有各领域指南高血压指南(JNC8)胆固醇管理指南肥胖管理指南制定整合式指南，建立CKN一套以证据为基础的、完整的临床指南目的：减少成人患者心血管疾病目标：初级医疗保健工作者整合NHLBI正在着手制定一套全面的、完整的降低总体心血管危险的临床指南CKN：CardiovascularKnowledgeNetworkJNC8是在全面关注心血管危险的大背景下诞生，是降低心血管危险的整合式临床指南的一部分高血压领域新进展JNC8的预期内容延续进步、开拓的理念更快速降低血压，尤其对于高危人群更早期、更广泛使用联合治疗(3联治疗可能不会被提及)更全面关注心血管危险并将之整合至治疗决策中对诊室外的血压给予更多关注不要期望将β受体阻滞剂从“一线用药”中移除利尿剂的首选用药推荐将减少，但仍然是一类重要的降压药物2009ASHScientificAnnualMeeting

高血压领域新进展JNC8面临的挑战使初级医疗保健医生接纳并参与治疗计划在目标诊室血压和诊室外血压之间取得平衡与其他指南竞争目前有超过1100个指南覆盖不同疾病、由不同学术组织制定、定期发布延长诊室就诊时间，更加关注对患者的检查、调整药物治疗、教育患者加强改善生活方式、使患者全面了解（10年）心血管风险指南的普及问题2009ASHScientificAnnualMeeting

高血压领域新进展JNC8的宗旨“可操作性强的”推荐表述非常清晰，可以被精确的理解内容非常具体，可以在医疗点得到实施“可用性强的”推荐实用性强的推荐，可以在临床实践中使用根据优先性进行排序，临床医生和患者可以在其中进行选择整合至标准工作流程中与报告的衡量标准相关联符合组织的优先性排序“可用性强的”指南以循证医学证据为基础有完整、全面的文献备案2009ASHScientificAnnualMeeting

高血压领域新进展GuidelinesonHypertensionManagementRevisitedin2009:ESHPositionStatementESH2009高血压指南高血压领域新进展ESH2009高血压指南：即将问世ESH2009ScientificAnnualMeetingESH2009科学年会宣布：在ESH2009科学年会上，来自意大利米兰比可卡大学的GiuseppeMancia教授宣布：ESH2009高血压指南将于“JournalofHypertension”2009年10月刊上发表高血压领域新进展ESH2009高血压指南：更新原因大量重要研究、荟萃分析发表20092007产生了许多新问题，给临床实践带来困扰肯定现有指南(ESH2007)推荐内容的同时?总体心血管危险因素的评估首选药物以及联合治疗方案其他的治疗目标微量白蛋白尿和白蛋白尿的作用目标BP水平、药物治疗阈值的新信息特殊情况的新证据抗高血压治疗的长期保护作用超老年患者的治疗J曲线现象的重要性ESH2009ScientificAnnualMeeting高血压领域新进展ESH2009高血压指南预期内容：药物治疗的血压阈值和治疗目标2007年指南相同

ESH2009ScientificAnnualMeeting一般高血压人群高危/极高危心血管患者(冠心病、脑血管病/DM/肾病)治疗阈值≥140/90≥130/85治疗目标<140/90(如果可以耐受，则降至更低)<130/802007ESH/ESC指南－BP阈值/目标(mmHg)

高血压领域新进展ESH2009高血压指南预期内容：对于高危人群的目标血压水平需谨慎关于高危人群的目标BP水平目前，终点研究不支持在高危人群中采取更低的目标血压在缺乏保护性证据的前提下，终点研究的回顾性分析证实：在高危人群中，当SBP/DBP接近120/70mmHg时，需要谨慎在不同人群中，血压低于何种水平会增加心血管事件发生率是不同的，受年龄、临床情况、血流自身调节作用的影响在高危人群中应当暂缓推荐更积极的降压策略ESH2009ScientificAnnualMeeting高血压领域新进展ESH2009高血压指南预期内容：

如何发现亚临床靶器官损害常规指标Scr(>1.4-1.5mg/dl)GFR微量白蛋白尿和蛋白尿EKG推荐指标LVH(心脏超声)向心性LVH左房增大颈动脉增厚/斑块踝/臂指数动脉僵硬度ESH2009ScientificAnnualMeeting高血压领域新进展ESH2009高血压指南预期内容：药物选择更加强调ACEI/ARB/CCB的保护作用强调五大类降压药物均可为首选药物利尿剂、AECI、ARB、CCB、β受体阻滞剂2007年ESH/ESC高血压指南：目前，新研究或者既往研究的深入分析均证实：ACEI/ARB/CCB在下列领域均有保护作用高血压、其他多种心血管病、肾病ESH2009ScientificAnnualMeeting高血压领域新进展ESH2009高血压指南预期内容：药物选择中β受体阻滞剂的情况比较复杂β受体阻滞剂的情况比较复杂通常与利尿剂联合使用循证医学证据：结果不统一两项大规模研究－LIFE&ASCOT结果为阴性其他研究－HAPPHY,IPPPSH,STOP2,INVEST,UKPDS结果为阳性最近的荟萃分析并非对其不利不同人群中疗效不同在有CHD的患者中，优于其他降压药物在无CHD的患者中，与其他降压药物相似在预防卒中方面，劣于CCB；在预防CHF方面，优于CCBESH2009ScientificAnnualMeeting高血压领域新进展ESH2009高血压指南预期内容：药物选择总结任何一类降压药均有优势和劣势没有药物是普遍适用于所有患者的，也没有药物应当被普遍用于所有患者将药物划分为一线、二线、三或四线的策略背离了临床实践更好的策略是：指出哪类药物更适用于某种临床情况或者患者人群ESH2009ScientificAnnualMeeting高血压领域新进展ESH2009高血压指南预期内容：起始联合早期达标血压达标单药治疗仅能使有限的患者达标大部分患者需要1种以上药物对于高危和极高危患者，联合治疗早期达标获得更低的目标血压水平改善依从性联合治疗的必要性ESH2009ScientificAnnualMeeting高血压领域新进展ESH2009高血压指南预期内容：联合治疗方案在2007年六角形的基础上考虑加入包括阿利吉仑在内的其他组合2007ESH/ESC指南列出了著名的“六角形”新证据(ACCOMPLISH,ADVANCE,HYVET,ASCOT,ONTARGET)证实了上述联合治疗方案根据人口学和临床具体情况，其他联合方案也将被考虑或使用联合治疗的方案与中枢作用药联合CCB＋利尿剂ACEI/ARB＋CCB与醛固酮受体拮抗剂联合CCB＋β受体阻滞剂ACEI/ARB＋利尿剂阿利吉仑＋利尿剂与α受体阻滞剂联合β受体阻滞剂＋利尿剂阿利吉仑＋CCB阿利吉仑＋ACEI或ARB三药联合ESH2009ScientificAnnualMeeting高血压领域新进展ESH2009高血压指南预期内容：丰富对特殊人群治疗的相关内容超老龄患者(>80岁)既往的获益证据并未得出结论但是，当患者>80岁的时候，没有理由中断成功的、耐受性良好的降压治疗虽然降压治疗的耐受性好于预期，但是不可忽视老年患者血压控制机制的变化最佳的目标血压水平仍未确定其他患者糖尿病患者房颤患者抗血小板治疗的患者认知功能障碍或痴呆患者儿童和青少年ESH2009ScientificAnnualMeeting高血压领域新进展何时开始高血压治疗总结尽管没有足够的临床试验证据，但对于低危或中危的1级高血压患者(SBP140-159mmHg或DBP90-99mmHg),应在一段时间的生活方式干预后开始药物治疗。对于高危的1级高血压患者或者2-3级高血压患者，应立即开始药物治疗。对于无糖尿病或既往心血管疾病史的正常血压高值的人群(SBP130-139mmHg或DBP85-89mmHg)，降压治疗除了可以延缓高血压(BP>140/90mmHg)的发生外,目前并无证据表明可以带来其他益处。目前前瞻性研究证据不支持血压处于正常高值的糖尿病患者接受降压药物治疗，但对于已存在亚临床靶器官损害（特别是出现微量白蛋白尿或蛋白尿）的患者，可谨慎对其进行治疗。对于既往心血管疾病史但血压正常者是否应该接受药物治疗，目前研究证据尚存在争议，有待进一步证实。JournalofHypertension2009,27:2121–2158高血压领域新进展J型曲线现象：值得注意的新变化对于高危心血管病患者当血压降至接近或低于120-125/70-75mmHg时，冠心病事件的发生率增加(而不是进一步减少)的情况被称为J曲线现象。首先，尽管血压降低确实会引起靶器官灌注不足，但在没有心血管病史患者的观察性研究中显示：随着血压降低心血管事件呈线性下降，其低限大约为110/70mmHg。其次，对于高危心血管病患者，为了保证重要器官的供血可能需要更高的血压水平，而且靶器官损害程度和年龄的不同可能需要不同的血压水平，然而目前的临床试验并没有给出明确的结论。第三，有几个安慰剂对照试验中显示了相似的J曲线现象。第四，所有研究的事后分析一致显示：SBP120-140mmHg和DBP70-80mmHg范围内，心血管终点的发生率最低。JournalofHypertension2009,27:2121–2158高血压领域新进展治疗方法-降压药物的选择大型荟萃分析证实，常用的5大类降压药物总体降压作用无显著性差异。尚无确凿证据显示，不同降压药物在降低总体心血管风险或特定心血管事件方面有所不同。利尿剂、ARB、ACEI、CCB和β受体阻滞剂都可以用于抗高血压的起始和维持治疗,任何降压治疗的心血管保护作用源自降压本身。每种药物都有其临床适应症和禁忌症,因此应依据循证医学证据来选择，传统的一线、二线、三线用药的分类方法缺乏科学性和实用性，应避免采用。直接肾素抑制剂是近期应用于临床的唯一一类新型降压药物，几种其他的新型降压药仍处在早期研究阶段，其中，选择性内皮素受体拮抗剂可能会提高顽固性高血压患者的血压控制率。JournalofHypertension2009,27:2121–2158高血压领域新进展降压方法的改变-联合治疗Vs.单药治疗初始治疗可以使用单药治疗或低剂量联合对于1级高血压患者以及总体心血管轻度或中度的患者,适合起始单药治疗,而对2-3级高血压患者以及总体心血管危险因素为高危或极高危的患者，应该采用起始联合治疗两药联合不能控制血压时,三种或更多的药物组合是必需的ESH/ESC2007临床试验证实绝大多数高血压患者需要至少两药联合才能降压达标。2种降压药物联合应用可能具有优势，可作为初始治疗，特别是对于需要早期血压达标的高危高血压患者。β受体阻滞剂+利尿剂影响糖代谢,应尽量避免联用.ACEI+ARB不良反应增加,获益尚不明确,ACEI+ARB有降低蛋白尿作用,但其应用于伴蛋白尿的肾病患者,其益处尚待证实。至少有15-20%的患者需要2种以上降压药物来控制血压,RASI+利尿剂+CCB是最合理的组合。ESH2009UpdateJournalofHypertension2009,27:2121–2158高血压领域新进展α-BlockerDiureticARBACEIβ-BlockerCCBDiureticACEIARBCCBESH/ESC2007降压策略的改变-联合治疗的优化选择

ESH2009Update最新的临床证据推荐以下组合均可作为联合治疗的首选方案,降低终点事件ARB/利尿剂、ACEI/利尿剂、ARB/CCB、ACEI/CCB、CCB/利尿剂高血压领域新进展JNC8&ESH2009高血压指南展望：总结1治疗策略方面更全面关注心血管危险，并将之纳入治疗决策更快速降低血压，尤其对于高危人群药物治疗的血压阈值、治疗目标仍保持不变更早期、更广泛使用联合治疗对诊室外的血压给予更多关注高血压领域新进展JNC8&ESH2009高血压指南展望：总结3关于联合治疗大部分患者需要联合治疗方能达标高危和极高危患者需要联合治疗目前，有多种联合治疗方案可以选择RAAS抑制剂/CCBRAAS抑制剂/利尿剂β受体阻滞剂/利尿剂β受体阻滞剂/CCBCCB/利尿剂阿利吉仑/CCB、利尿剂、ACEI或ARB高血压领域新进展内容日本高血压指南2009新版美国高血压指南(JNC8)欧洲高血压指南2009

新指南展望单片复方制剂直接肾素抑制剂新药物展望新研究回顾ESCcongress-KYOTOheart研究NIVIGATOR研究高血压领域新进展EffectsofValsartanonmorbidityandmortalityinuncontrolledhypertensivepatientswithhighriskofcardiovascularevents

北京时间17:002009年9月1日揭幕KYOTOHeart研究再次确认了代文®独立于降压的卒中预防作用高血压领域新进展KyotoHeart研究：已经发表于EuropeanHeartJournal高血压领域新进展KyotoHeart研究概况由京都府立大学医学院提供资金赞助方不参与研究设计、数据收集/分析/解读、报告撰写研究者发起和开展多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点研究(PROBE)3,042例日本高危高血压患者入选采用缬沙坦vs.非-ARB/ACEI为基础的最佳治疗降压达标KyotoHeart研究：公正、科学的大规模临床研究T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展KyotoHeart研究：入选标准&排除标准年龄≥20岁，男或女性高血压患者血压未达标已达4周(MSBP≥140mmHg或MDBP≥90mmHg)至少伴有以下一种高危因素冠心病症状（心绞痛或入组前6个月以上的心梗史）脑血管疾病（入组前6个月以上卒中史及TIA史）外周动脉阻塞性疾病其他心血管高危因素：2型糖尿病，吸烟，血脂异常，肥胖或左室肥厚恶性高血压及继发性高血压怀孕及有怀孕计划的妇女心衰加重史，不稳定心绞痛史，6个月内进行PCI及CABG治疗心律失常需要治疗或伴随2、3级传导阻滞肾功能不全、肝功能不全6个月内出血性或缺血性卒中或TIA发作史过敏史电解质紊乱恶性肿瘤患者不愿参与研究或依从性差入选标准排除标准T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展KyotoHeart研究设计导入期非ARB常规治疗初始剂量非ARB/ACEI治疗大剂量非ARB/ACEI治疗缬沙坦40-80mg/d缬沙坦

160mg/d缬沙坦160mg/d+非ARB/ACEI治疗缬沙坦治疗组非ARB/ACEI治疗组

随机分组0周剂量调整4周剂量调整

8周试验结束时随访3年–4周大剂量非ARB/ACEI治疗T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展KyotoHeart研究终点心血管和脑血管事件复合终点卒中新发或再发TIA新发或再发心肌梗死(MI)新发心力衰竭(CHF)或心衰加重新发心绞痛或心绞痛加重主动脉夹层动脉瘤下肢动脉阻塞急性血栓形成血肌酐成倍升高或行透析治疗全因死亡心功能恶化新发心律失常或心律失常加重新发糖尿病、糖耐量异常或糖尿病、糖耐量异常加重血压不达标主要终点的各组成部分主要终点次要终点T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展KyotoHeart研究：客观的终点事件诊断标准卒中的诊断标准住院+CT和/或MRITIA的诊断标准住院+CT和/或MRI+突发神经损伤持续时间<24h+无导致血栓的房性心律失常史新发心绞痛或心绞痛加重诊断标准住院+与胸部症状吻合的ECG改变+冠状动脉造影根据AHA/ACC指南：狭窄达75%T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展KyotoHeart研究：基线特征缬沙坦组N=1517非ARB组N=1514年龄6666SBP(mmHg)157157DBP(mmHg)8888BMI≥2539%39%冠心病23%23%脑血管疾病4%4%心衰6%7%糖尿病26%27%HDL-C(mg/dL)5555LDL-C(mg/dL)121123TG(mg/dL)147150T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展KyotoHeart研究：基线用药缬沙坦组N=1517非ARB组N=1514ACEI289(19%)305(20%)CCB825(54%)832(55%)a阻滞剂45(3%)51(3%)β阻滞剂264(17%)277(18%)醛固酮拮抗剂31(2%)26(2%)噻嗪类利尿剂52(3%)45(3%)其他利尿剂76(5%)86(6%)他汀491(32%)503(33%)贝特35(2%)30(2%)口服降糖药219(14%)202(13%)抗凝药89(6%)106(7%)抗血小板药402(26%)427(28%)常用联合治疗方案：CCB+ACEI、CCB+β阻滞剂T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展KyotoHeart研究：两组血压控制水平相当mmHg544842363024181260SBPDBP月缬沙坦非ARBSBPDBP157±1488±11157±1488±11133±1476±11133±1476±10基线研究阶段缬沙坦非ARB缬沙坦非ARBT.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009608010012014016018040200血压下降24/12mmhg，研究期间两组血压无显著差异缬沙坦组其他降压药物无明显增加，缬沙坦为基础的治疗在首个12个月内有效控制血压研究结束，缬沙坦平均剂量88mg高血压领域新进展KyotoHeart研究：

缬沙坦为基础的治疗显著降低主要终点危险45%危险降低45%05101520612182430424836缬沙坦组：83例患者(5,4%)非ARB组：155例患者(10.5%)主要终点发生率%HR=0.55,p=0.00001T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展KyotoHeart研究：

缬沙坦为基础的治疗显著降低卒中危险45%

危险降低45%T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,200961218243036424854月05101520缬沙坦组：25例患者(1.7%)非ARB组：46例患者(3.0%)主要终点发生率%HR=0.55,p=0.014881517151413521374128912621214117789986810841048766749647631377351220177高危患者(n)缬沙坦非ARB高血压领域新进展KyotoHeart研究：

缬沙坦为基础的治疗显著降低心绞痛危险49%危险降低49%61218243036424854月0缬沙坦组：22例患者(1.5%)非ARB组：44例患者(3.0%)HR=0.51,p=0.01058051015主要终点发生率%1517151413521374128912621214117789986810841048766749647631377351220177高危患者(n)缬沙坦非ARBT.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展KyotoHeart研究：

缬沙坦为基础的治疗显著降低新发糖尿病危险33%危险降低33%新发糖尿病发生率%HR=0.67,p=0.0282缬沙坦组非ARB组T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展卒中/TIA新发糖尿病（NOD）总结：缬沙坦较非ARB治疗方案显著降低各类心血管事件危险及NOD

危险降低(%)心绞痛发作心血管死亡和发病p=0.0000145%p=0.0148845%p=0.0105849%p=0.028233%高血压领域新进展

结论独立的KYOTOHEART研究证实了在血压水平控制一致的情况下，代文组更显著减少心脑血管事件达45%，这一获益独立于降压作用。代文组比常规治疗组更显著减少脑卒中/TIA达45%，而卒中是亚洲人群中最为常见的心脑血管事件,同时也减少心绞痛达49%。KYOTOHEART研究再次确认了VALUEAsia及JIKEIHEART的研究结果。JIKEIHEART及KYOTOHEART研究中代文平均使用剂量分别为75mg及88mg。缬沙坦为基础的抗高血压治疗为亚洲高血压患者带来更多更显著临床收益高血压领域新进展KYOTOHEART临床启示：

以代文®为基础的治疗

显著降低亚洲高血压患者卒中发生风险

高血压领域新进展为什么ARB较好？阻断了血管紧张素和AT1结合带来的特异的益处激活了AT2受体抗动脉粥样硬化的效果抗血栓形成和纤溶前的作用改善左室肥厚改善血管的结构和功能改善房颤抗纤维化的效果改善大脑的血流/转变脑血流的自身调节抗炎作用降低中心动脉压HypertensionResearch2009;32:229–237高血压领域新进展ARB的AT1选择性↑对AT1/AT2受体的选择性300002500020000150001000050000缬沙坦坎地沙坦厄贝沙坦替米沙坦氯沙坦3000010000850030001000对AT1受体的特异选择性决定了ARB的神经保护功效SiragyHM.AmJHypertens2002;15(11):1006-14.ARB抑制RAS的功效↑ARB对AT2良性作用的促进功效↑高血压领域新进展KyotoHeart研究：临床启示12对于亚洲人群对于日本人群

证实缬沙坦对日本高危高血压患者有心血管保护作用，尤其在抗卒中和心绞痛方面

为ARB在亚洲人群中的应用提供了有用的信息，因为亚洲人群与日本人群有相似的遗传易感性T.Sawadaetal.EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009高血压领域新进展缬沙坦在亚洲人群中：不同的研究，一致的获益JIKEIHEARTVALUEASIA以缬沙坦为基础的降压治疗：减少亚洲人群心脑血管事件，收益显著卒中/TIA、心绞痛、心衰、新发糖尿病高血压领域新进展内容日本高血压指南2009新版美国高血压指南(JNC8)欧洲高血压指南2009

新指南展望单片复方制剂直接肾素抑制剂新药物展望新研究回顾ESCcongress-KYOTOheart研究NIVIGATOR研究高血压领域新进展NateglinideandValsartaninImpairedGlucoseToleranceOutcomesResearchRichardPratley,MDDirector,ClinicalResearchandDevelopmentNovartisPharmaceuticals,NewJersey,USA那格列奈和缬沙坦治疗糖耐量受损人群的预后研究高血压领域新进展研究背景糖尿病是最常见的慢性疾病之一美国，>1600万人患糖尿病全球，1.5亿人患糖尿病；90%是T2DM糖尿病发生率在逐年上升，据测2010年，糖尿病发生率升高50%2025年，糖尿病发生率增加1倍糖尿病危害巨大糖尿病患者较非糖尿病患者的CAD、卒中和外周动脉疾病危险升高2-10倍现有证据的缺陷临床研究证实干预DM，可以减少微血管事件，但是关于大血管事件收益的结果尚不一致生活方式和药物干预可以延缓或预防T2DM发生，但是是否能带来心血管获益尚不肯定高血压领域新进展研究进度患者入选：2002年1月－2004年1月2008年发表designpaper2009年12月databaselock预计将于2010年ACC公布结果高血压领域新进展在IGT和心血管疾病高危人群中验证下列观点那格列奈能否减少或延缓T2DM的发生那格列奈能否减少或延缓CVD病残和死亡的发生缬沙坦能否减少或延缓CVD病残和死亡的发生缬沙坦能否减少或延缓T2DM的发生研究目的AmHeartJ2008;0:1-10高血压领域新进展研究设计多国家、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2x2析因研究9,306例患者，按照1:1:1:1比例随机分组代文＋那格列奈

安慰剂＋那格列奈

代文＋安慰剂

安慰剂＋安慰剂

药物剂量：起始剂量：代文80mg/d，那格列奈30mgtid(餐前)2周后滴定至：代文160mg/d,那格列奈60mgtid(餐前),若不耐受可继续应用起始剂量患者均接受生活方式干预高血压领域新进展主要终点新发糖尿病扩展的心血管终点事件死亡,心肌梗死,卒中,心衰住院,冠脉血运重建,不稳定心绞痛住院核心的心血管终点事件死亡、心肌梗死、卒中、因心衰住院研究终点AmHeartJ2008;0:1-10高血压领域新进展研究终点的变迁核心心血管终点原来是次要终点后来被加入，作为第3个主要终点，基于2006/2008年分别关于19项/21项临床研究的荟萃分析软终点（血管重建、心绞痛住院）和硬终点（核心CV终点）的疗效不同高血压领域新进展研究进行的其他分析全因死亡血糖指标（血糖水平和HbA1c）肾功能的改变出线微量白蛋白尿从微量白蛋白尿进展为大量白蛋白尿血清肌酐倍增ESRD体重药物经济学分析高血压领域新进展NorthAmerica3,000Asia-Pacific600

Africa200LatinAmerica1,000Europe

4,000Note:numbersareapproximateandsubjecttochange参与研究的地区5大洲，718个中心参加研究中国：8个中心，300例患者参加研究高血压领域新进展存在IGT的男性和女性，且满足≥1个心血管危险因素(≥55岁)或已知患心血管疾病(≥50岁)入选患者AmHeartJ2008;0:1-10高血压领域新进展既往心梗(>1月前)稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛(>1月前)多支血管搭桥手术(>4年前)或有心绞痛既往四肢搭桥手术或经皮血管成形术既往非创伤性四肢或足部截肢超过1侧间歇跛行史合并踝-臂血压比值≤0.8严重的外周动脉狭窄(>50%)动脉粥样硬化导致的卒中入选患者的心血管疾病AmHeartJ2008;0:1-10高血压领域新进展CVD家族史高血压仍然吸烟LDL胆固醇水平升高非HDL胆固醇水平升高(如果甘油三酯>200mg/l或接受降脂治疗)ECG显示左室肥厚微量白蛋白尿(>30mg/g)入选患者的心血管危险因素AmHeartJ2008;0:1-10高血压领域新进展规模最大的糖尿病预防研究唯一具备效能以证实CVD减少的糖尿病预防研究是早期干预心血管事件高危人群的临床研究的独特之处高血压领域新进展研究结果展望DIOVANArmGuess1Guess2Guess3Guess4NOD

－

(Diovan+Starlix)CoreCVendpoint

—

(Diovan+Starlix)高血压领域新进展总结NAVIGATOR研究的理解和定位早期、全面干预心血管危险因素的探索之旅－IGT人群独特之处规模最大的糖尿病预防研究唯一具备效能以证实CVD减少的糖尿病预防研究是早期、多因素全面干预心血管事件高危人群的临床研究是代文在拥有丰富循证医学证据之后，以160mg靶器官保护剂量探索早期干预IGT人群的研究高血压领域新进展内容日本高血压指南2009新版美国高血压指南(JNC8)欧洲高血压指南2009

新指南展望单片复方制剂直接肾素抑制剂新药物展望新研究回顾与展望ESCcongress-KYOTOheart研究NIVIGATOR研究高血压领域新进展意大利英国西班牙德国从指南回归实践：

全球成人高血压患病率高校正年龄和性别后高血压定义为血压

140/90mmHg或正在接受治疗《中国居民营养与健康状况调查报告2002·综合报告》，北京:人民卫生出版社,49～90Wolf-Maieretal.JAMA2003;289:2363

9美国高血压患病率(%)瑞典芬兰3838424749552801020304050607080中国18.8高血压领域新进展美国27.4%加拿大16.0%澳大利亚7.0%芬兰20.5%苏格兰17.5%德国22.5%西班牙15.5%法国27.0%英国6.0%印度9.0%扎伊尔2.5%意大利23.4%从指南回归实践：

全球成人高血压控制率低JNC-VI.ArchInternMed.1997;157:2413-2446.//BurtVL.,Hypertension1995;26:60-69.ManciaG.,EurHeartJ.1999;(supplL):L14-L19.//Wolf-MaierJAMA2003;289:2363.//范书英.中国全科医学.2007;10(6):441中国触目6.1%惊心世界各地区血压达标率不容乐观高血压领域新进展心血管死亡危险0248115/75135/85155/95175/1056收缩压/舒张压(mmHg)*年龄为40–69岁的个体4倍危险8倍危险Lewingtonetal.Lancet2002;360:1903–13血压每升高20/10mmHg，心血管危险加倍

1倍危险2倍危险高血压领域新进展降压达标需要联合治疗ChobanianAVetal.Hypertension.2003;42(6):1206-1252;ChartadaptedfromBakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661;ALLHATOfficers.JAMA.2002;288:2981-2997;

HanssonLetal.Lancet.1998;351:1755-1762;PepineCJetal.JAMA.2003;290(21):2805-2816;WrightJTetal.ArchInternMed.2002;162:1636-1643;UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ.1998;317:703-713;BrennerBMetal.NEnglJMed.2001;345(12):861-869;SicaDA,BakrisGL.JClinHypertension.2002;4(1):52-57.BloodPressure.2007;16:80-86.“循证医学证实大多数高血压病人需要2种或2种以上药物治疗以达到降压目标

BP<140/90mmHg

(糖尿病或慢性肾病BP<130/80mmHg)” -JNC7AASK 128INVEST 133HOT 138ALLHAT138ACCOMPLISH132IDNT 138RENAAL 141UKPDS 144SBPmmHgTrial所用药物数量平均2种药物,中位数2.8种药物2.42.03.01.94.04.13.075%病人需要3种或3种以上药物联合达到JNC-7

目标未达JNC-7目标2.3

75%高血压领域新进展ARB

↓RAS

↓

SNS

扩张动脉和静脉

减少外周性水肿

对高肾素患者更有效有心衰和肾保护作用

对心肌缺血无益处CCB

↑SNS

↑

RAS扩张动脉外周性水肿对低肾素患者更有效减少心肌缺血没有肾或心衰保护作用利钠作用增强了ARB的疗效扩张血管动脉+静脉

CCB/ARB对SNS和RAS活性的影响利钠作用动脉SNS=sympatheticnervoussystem;RAS=renin-angiotensinsystem高血压领域新进展单片复方制剂为各国指南所提倡指南地位描述JNC72003单片复方制剂可以作为血压超过正常值20/10mmHg患者的起始治疗单片复方制剂有利于降低费用BHS2004当单片复方制剂与理想的治疗方案相同时，只要没有增加费用，采用单片复方制剂是合理的，可以改善依从性ESH/ESC2009无论何时选用固定剂量(或单片)复方制剂均可简化治疗方案提高依从性，应优先选用。日本(JSH)2009血压达标通常需要2种或3种药物联合治疗单片复方制剂减少服药数量，提高依从性中国2005大多数高血压患者须用两种或两种以上降压药单片复方制剂虽不能调整个别药物剂量,但使用方便有利于提高依从性高血压领域新进展单片复方制剂的优势：

联合治疗的降压疗效是单药剂量加倍的5倍1.0411.160.891.010.190.230.20.370.2200.20.40.60.811.21.4噻嗪类利尿剂β受体阻滞剂ACEICCB各类降压药物SBP降低增量的观察值/预期值的比值加用其他类别降压药(标准剂量)单药剂量加倍(标准剂量增至双倍剂量)联合治疗的SBP降低增量预期值/观察值的比值是1.01单药剂量加倍的血压降低增量预期值/观察值的比值是0.22TheAmericanJournalofMedicine2009;122:290-300高血压领域新进展单片复方制剂的优势：

不同作用机制的降压药物联合治疗，减少彼此的不良事件5.44.38.77.6012345678910外周水肿头痛氨氯地平2.5-5/缬沙坦40-320mg氨氯地平2.5-5mg不良事件发生率%P<0.05联合治疗vs.氨氯地平ARB减少利尿剂引起的代谢改变7.113.31.82.46.12.502468101214HCTZ12.5mg169HCTZ25mg166VAL/HCTZ160/12.5mg168VAL/HCTZ320/12.5mg168VAL/HCTZ320/25mg167PLACEBO169低血钾发生率%ARB减少CCB引起的外周水肿ClinTher2007;29:563-80ClinicalTherapeutics2007;69:61-73高血压领域新进展01040503020依从性增加可以提高患者血压的达标率*<140/90mmHgor<130/85mmHgforpatientswithdiabetesBramleyetal.JManagCarePharm2006;12:239–45

达标患者百分率*(%)高(≥80%)(n=629)中(50–79%)(n=165)低(<50%)(n=46)433433OR=1.45P=0.026(校正了年龄，性别和合并的其它疾病后)依从性(坚持服药患者的比例medicationpossessionratioMPR)高血压领域新进展EXFORGE已经在全球54个国家上市

中国将在年底问世* InRegionEuropelaunchdatesareconditionalonnegotiationswithPfizer(egco-promotionInDorearlyaccessinUK,CHandFr)1) CanadaiscurrentlynotexpectedtolaunchExforgeAugSepOctNovDecJanFebMrcAprMayJunJul2007RegionEuropeLatAmNorthAmerica1EGM,inclAsiaPacificDEUKCHBrazilMexicoFRUSESChileColombiaEcuadorPeruCACGRIndonesiaFINLDKSEPLNOSKATBEPTIRLRegionEuropeAugSepOctNovDecJanFebMrcAprMayJunJul2008Nov2009LatAmNorthAmerica1EGM,inclAsiaPacificS.KoreaTaiwanPakistanBangladeshTurkeyRussiaIndiaS.AfricaVenezuelaITHUTaiwanPhilippinesThailandHongKongMalaysiaSingaporeChinaArgentinaChinaJuly23,2008

FDA批准EXFORGE作为高血压一线治疗高血压领域新进展缬沙坦/氨氯地平对各级高血压的降压疗效¶DBP9099mmHg,SBP140159mmHg

‡DBP≥100mmHg,SBP≥160mmHgBP=血压;DBP=舒张压;

SBP=收缩压;MSSBP=平均坐位收缩压1Smithetal.JClinHypertens2007;9:355–64(Dose10/160mg)2Poldermansetal.ClinTher2007;29:279–89(Dose5–10/160mg)1级高血压1¶140-160平均坐位SBP(mmHg)较基线变化值0–10–20–30–40–50n=69n=140n=15–20–43–302级高血压‡160-1803级高血压2≥180mmHgDBP下降水平

–17 –18 –26(mmHg)高血压领域新进展随机,双盲,多中心,8周治疗,基线平均坐位收缩压(MSSBP):171mmHg8周时：137vs.145mmHg*p<0.05缬沙坦/氨氯地平vs.氨氯地平单药治疗†单纯收缩性高血压(140≤SBP<90mmHg)‡肥胖定义为BMI30kg/m2-45治疗4周后平均坐位SBP(mmHg)的下降幅度糖尿病老年(65岁)n=86n=89n=78n=98n=46n=55n=134n=145n=34n=36单纯收缩期高血压†重度高血压(SBP180mmHg)肥胖‡*****–29.7–21.7–30.2–22.0–40.1–31.7–27.2–22.9–29.5–22.7氨氯地平10mg(n=321)缬沙坦/氨氯地平160/10mg(n=318)-40-35-30-25-20-15-10-50Destroetal.JAmSocHypertens2008;2:294–302EX-EFFeCTS研究

缬沙坦/氨氯地平对各种人群降压疗效显著高血压领域新进展EX-FAST研究

对单药治疗不能控制患者进一步降低SBP21mmHg N= 440 449 76 55 53 70 175 175 92 105 41 39Allemannetal.JClinHypertens2008;10:185-94

总

β-blocker CCB ARB ACEI 利尿剂随机治疗试验前应用的降压药种类治疗8周后与基线比SBP水平变化

(mmHg)随机,双盲,多国,平行对照研究,治疗16周缬沙坦/氨氯地平

160/10mg缬沙坦/氨氯地平160/5mg0–5–10–15–20–25-17.6-17.5-17.4-17.7-18.4-17.6-22.1-19.5-21.3-24.3-21.0-20.0高血压领域新进展EX-FAST研究

治疗16周近90%的患者血压达标(BP<140/90mmHg)缬沙坦/氨氯地平160/5mgn=440n=369n=71n=449n=375n=74治疗16周末，糖尿病患者血压<130/80mmHg的百分比:160/5mg组和160/10mg组分别有45.9%和40.7%血压达标患者百分比(%)Allemannetal.JClinHypertens2008;10:185–94缬沙坦/氨氯地平160/10mg81.387.681.786.878.791.5020406080100所有患者非糖尿病患者糖尿病患者随机,双盲,多国,平行对照研究,治疗16周高血压领域新进展缬沙坦/氨氯地平片治疗过程中

症状性低血压发生率极低Smithetal.JClinHypertens2007;9:355-364老年患者

(≥65岁)有症状性低血压报道非老年患者(18–64岁)有症状性低血压的报道≤0.3%≤0.4%对随机、双盲、安慰剂对照研究的前瞻性及回顾性亚组分析(n=3161)数据代表症状性低血压综合征的报告率(低血压相关的不良事件,例如晕厥、低血压、直立性低血压、体位性眩晕、或头晕)老年患者中眩晕的发生率为1.9%高血压领域新进展缬沙坦/氨氯地平N=1437氨氯地平N=460缬沙坦N=921安慰剂N=373总体N=3155外周水肿77(5.4)*†40(8.7)19(2.1)10(3.0)146(4.6)头痛62(4.3)*35(7.6)44(4.8)20(5.9)161(5.1)鼻咽炎62(4.3)‡16(3.5)37(4.0)6(1,8)121(3.8)上呼吸道感染42(2.9)†11(2.4)13(1.4)7(2.1)73(2.3)头晕30(2,1)7(1.5)22(2.4)3(0.9)62(2,0)缬沙坦/氨氯地平不良反应发生率与安慰剂相似

外周水肿和头痛的发生率明显低于氨氯地平*p<0.05vs.氨氯地平;†

p<0.05vs.缬沙坦;‡

p<0.05vs安慰剂Philippetal.ClinTher2007;29:563–80双盲、安慰剂对照的安全性研究人群中(N=3,155)缬沙坦/氨氯地平联合治疗与氨氯地平单药治疗的不良反应情况高血压领域新进展研究设计:

随机,双盲,多中心,平行对照试验主要终点:8周治疗后血压达标率研究对象：氨氯地平5mg单药治疗4周不达标*P<0.0001，与氨氯地平5mg单药治疗组相比柯元南，黄峻，诸骏仁代表缬沙坦/氨氯地平复方片剂临床研究协作组.中华心血管病杂志,2009,37(9):1-6290290N=−7.6−12.2

*-15-10-50SBPAmlo5mgVal/Amlo80/5mgN=DBP290290−7.8−10.8*Amlo

5mgVal/Amlo80/5mg缬沙坦/氨氯地平80/5mg

III期临床注册研究:中国患者血压下降水平Val/Amlo

80/5mgN=-15-10-50SBP273267274N=−6.2−7.9−12.6*DBPVal80mgVal160mg273267274−6.6−7.6−10.8*Val

80mgVal160mgVal/Amlo80/5mg研究设计:

随机,双盲,多中心,平行对照试验主要终点:8周治疗后血压达标率研究对象：缬沙坦80mg单药治疗4周不达标*P<0.0001，与缬沙坦80mg单药治疗组相比治疗8周后与基线比血压变化值(mmHg)基线血压：缬沙坦/氨氯地平:140.7/94.2mmHg

氨氯地平:140.3/94.3mmHg基线血压：缬沙坦/氨氯地平:141.9/95mmHg

缬沙坦80mg:141.8/95.3mmHg

缬沙坦160mg:139.3/94.9mmHg高血压领域新进展*†治疗有效率(舒张压,%)舒张压达标率(%)完全控制率(%)患者比例%†‡*78.174.571.259.755.746.268.966.760.70102030405060708090缬沙坦/氨氯地平80/5mg对中国轻中度高血压患者的血压控制率达71%*†‡治疗有效率(舒张压,%)舒张压达标率(%)完全控制率(%)氨氯地平/缬沙坦5/80mg(n=290)氨氯地平5mg(n=290)*P<0.0001；†P=0.0005；‡P=0.0014患者比例%82.178.371.268.366.653.60102030405060708090氨氯地平/缬沙坦5/80mg(n=274)缬沙坦80mg(n=273)缬沙坦160mg(n=267)氨氯地平/缬沙坦vs.缬沙坦80mg*P=0.0087；†P=0.0175；‡P=0.0060柯元南，黄峻，诸骏仁代表缬沙坦/氨氯地平复方片剂临床研究协作组.中华心血管病杂志,2009,37(9):1-6高血压领域新进展缬沙坦/氨氯地平显著降低

高血压伴2型糖尿病患者再发房颤JCardiovascPharmacol.2008;51:217–222P=0.042P<0.01随访(周)未复发患者比例%缬沙坦/氨氯地平160/2.5-10mg(n=148)阿替洛尔/氨氯地平100/2.5-10mg(n=148)缬沙坦/氨氯地平组至少再发一次房颤的患者显著低于阿替洛尔/氨氯地平组房颤再发患者分别为20.3%和34.1%,p<0.0102040608010008162432404856前瞻性、随机、开放、盲终点研究296名高血压伴糖尿病,且有房颤发作史(入选前6个月至少两次心电图证明为房颤)的患者在原有降压治疗的基础上随机接受氨氯地平+缬沙坦,或氨氯地平+阿替洛尔治疗1年,每月行动态心电图监测。两组血压控制相当。高血压领域新进展EXPLOR研究

缬沙坦/氨氯地平降低中心动脉压和动脉增强指数阿替洛尔/氨氯地平缬沙坦/氨氯地平

Baseline W8 W24150145140135130125120115外周动脉SBP(mmHg)–1.14[–4.28–1.99]mmHg,NS中心动脉SBP(mmHg)–3.95[–7.08to0.83]mmHg,p=0.0265605550454035 Baseline W8 W24外周动脉PP(mmHg)–1.36[–3.33–0.60]mmHg,NS中心动脉PP(mmHg)–3.74[–5.33to2.15]mmHg,p<0.001Boutouyrie,etal.

OralPresentation,ESH2009,Milan,Italy

Baseline W8 W241614121086–0.02m/s[–0.46to0.41]NS劲股动脉PWV(%)50403020100

Baseline W8 W24–6.50%[–8.28to–4.72],p<0.001动脉增强指数(%)393例轻中度高血压患者，2周洗脱，氨氯地平5mg/d导入4周后随机分为氨氯地平5mg/阿替洛尔50mg和氨氯地平5mg/缬沙坦80mg,8周后剂量可加倍。高血压领域新进展缬沙坦和氨氯地平

循证证据最丰富的ARB和CCBVALUE1VALIANT2NAVIGATOR3Val-HeFT4JIKEIHEART5KYOTOHEART6VART7患者数量

缬沙坦 替米沙坦 氯沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 奥美沙坦 依普沙坦53,34551,87822,99123,8901Juliusetal.2004;2Pfefferetal.2003;3;4Cohnetal.2001;5Mochizukietal.2007;6(NCT00149227);7Nakayamaetal.2008;8ONTARGETInvestigators2008;9Yusufetal.2008;10TRANSCENDInvestigators2008;11Dahlöfetal.2002;12Dicksteinetal.2002;13Pittetal.2000;14Brenneretal.2001;15(NCT00090259);16;17Papademetriouetal.2004;18(NCT00120003);19Ogiharaetal.2008;20(NCT00108706);

21Laufsetal.2008;22Suzukietal.2005;

23McMurrayetal.2008;24Lewisetal.2001;25(NCT00249795);26(NCT00417222);27Schraderetal.20051,0001,405CHARM16SCOPE17SCAST18*CASE-J19ACCOST20HIJ-CREATE21E-COST22I-Preserve23IDNT24ACTIVE-I25*SUPPORT26*MOSES27ONTARGET8PRoFESS9

TRANSCEND10LIFE11OPTIMAAL12ELITEII13RENAAL14NCT0009025915*14,848*检索关键词：分别用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease在PubMed检索；检索日期2008年3月12日苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片PUBMED索引文献数量***2529238136030060090012001500