分子靶向药物副反应的诊断和处理专家讲座

黄诚

福建省肿瘤医院

分子靶向药品副反应诊疗和处理分子靶向药物副反应的诊断和处理第1页分子靶向治疗放疗手术化疗分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相关基因、受体、激酶等，在分子水平发挥作用一个新型治疗方法

分子靶向药物副反应的诊断和处理第2页常见分子靶向药品分类常见分子靶向药品副反应分子靶向药品副反应处理index分子靶向药物副反应的诊断和处理第3页常见分子靶向药品分类常见分子靶向药品副反应分子靶向药品副反应处理index分子靶向药物副反应的诊断和处理第4页吉非替尼（Gefitinib）厄罗替尼（Erlotinib）常见分子靶向药品分类小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）抗EGFR单克隆抗体

西妥昔单抗（Cetuximab）

抗HER-2单克隆抗体

曲妥珠单抗（Trastuzumab）

Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂

依马替尼（Imatinib）

分子靶向药物副反应的诊断和处理第5页利昔妥单抗（Rituximab）

常见分子靶向药品分类（续）抗CD20单抗

血管内皮生长因子受体抑制剂

贝伐单抗（Avastin）

多靶点激酶抑制剂

索拉非尼（Sorafenib）舒尼替尼（Sunitinib）拉帕替尼（Panitumumab）

分子靶向药物副反应的诊断和处理第6页常见分子靶向药品分类常见分子靶向药品副反应分子靶向药品副反应处理index分子靶向药物副反应的诊断和处理第7页

Anti-EGFR药品最常见副反应毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFR表示并不表现为免疫系统变态反应损害，而仅仅为EGFR抑制直接反应皮疹发生率与药品剂量依赖性相关，但严重程度与药品剂量无关Cetuximab皮疹发展与治疗效果有潜在联络，EGFR-TKI未抵达共识常见分子靶向药品副反应（皮肤毒性）分子靶向药物副反应的诊断和处理第8页

皮疹一个为浅真皮层炎性细胞渗出而造成过分角化，另一个为化脓性浅表皮囊炎

皮肤活检可见显著变薄角质层

常见分子靶向药品副反应（皮肤毒性续）APretreatmentBPosttreatmentRoyS.etal.DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy:clinicalexperienceandmanagement.分子靶向药物副反应的诊断和处理第9页

腹泻是靶向治疗药品常见剂量限制性毒性反应，常造成治疗中止EGFR在正常胃肠道黏膜过分表示，可抑制氯分泌，而EGFR抑制剂可经过增加氯分泌引发分泌性腹泻

药品直接损伤正常肠黏膜，从而降低了水分、电解质和其它物质包含脂肪吸收而引发腹泻

正常肠道菌群改变造成腹泻

EGFR突变状态与腹泻无明确相关性，但腹泻可作为EGFR抑制剂疗效独立预测原因

常见分子靶向药品副反应(胃肠道毒性）分子靶向药物副反应的诊断和处理第10页

舒尼替尼血液学毒性较常见，需行对症治疗

，粒细胞及血小板降低（粒缺性发烧1%）贫血报道多见于长久用药患者，含有剂量依赖性曲妥珠单抗血液系统毒性较少见（III~IV发生率<1%）利妥昔单抗维持治疗组白细胞降低和中性粒细胞降低发生率均较高

（III~IV发生率4.2%）伊马替尼治疗也有血液学毒性报道（III~IV发生率6.2-8.2%）常见分子靶向药品副反应(血液学毒性）分子靶向药物副反应的诊断和处理第11页

多数靶向药品经过细胞色素通路在肝脏代谢厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和吉妥单抗都有一定肝脏毒性

转氨酶升高、轻或重度胆汁淤积和肝衰竭机制尚不明确

常见分子靶向药品副反应(肝脏毒性）分子靶向药物副反应的诊断和处理第12页

人体正常肾组织中有不一样程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR表示成为靶向治疗药品攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功效损害

VEGF抑制剂可降低组织和器官中微血管密度对血管内皮反应性下降，末梢血管阻力毛细血管床降低，造成外周血管阻力增加使血管内皮eNOS活性下降造成NO合成降低，造成血压升高常见分子靶向药品副反应(肾脏毒性及高血压）分子靶向药物副反应的诊断和处理第13页

EGFR-TKI少见但极为严重并发症

发生率<1%，而致死率靠近0.3%

表现为新发作或加重呼吸困难、无显著诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性肺功效减退

有肺部合并症患者更轻易出现

常见分子靶向药品副反应(间质性肺炎）分子靶向药物副反应的诊断和处理第14页

贝伐单抗可抑制内皮细胞再生，使血管内皮下促凝血磷脂暴露而造成血栓形成

降低了氧化亚氮和前列环素产生，也可促进血栓形成过分产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度

促进肿瘤组织释放促凝血物质来提升其细胞毒效应，增加致炎细胞因子释放造成损伤和原位血栓形成贝伐单抗出血风险，与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关

舒尼替尼有自限性鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件常见分子靶向药品副反应(栓塞及出血）分子靶向药物副反应的诊断和处理第15页

利妥昔单抗，可造成免疫抑制及免疫抑制后病毒感染，杀伤CD20阳性肿瘤细胞和非肿瘤细胞

舒尼替尼可造成甲状腺功效减退

常见分子靶向药品副反应(免疫抑制、甲状腺功效异常）分子靶向药物副反应的诊断和处理第16页

EGFR-TKI全身症状如乏力、疼痛，消化道症状如恶心、呕吐，眼毒性如红眼、干眼、角膜炎，毛发指甲改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症等

索拉非尼面部红斑、脂溢性皮炎，毛发指甲改变如秃头、点状甲下出血，手足皮肤反应性剥脱等舒尼替尼出现眼眶周围水肿、头发色素缺失等依马替尼头发色素从容、皮疹以及水泡等

拉帕替尼面部色素从容等常见分子靶向药品副反应(其它）分子靶向药物副反应的诊断和处理第17页常见分子靶向药品分类常见分子靶向药品副反应分子靶向药品副反应处理index分子靶向药物副反应的诊断和处理第18页

绝大多数皮疹是可耐受，不需要特殊治疗

林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用开始时局部使用抗生素，当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素类抗生素暴发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效

组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂护肤液对皮肤干燥症有效皮肤毒性在暴露于阳光，高温及高湿度环境下轻易加重。所以患者外出时提议佩戴帽子及长衣保护皮肤，防止长时间暴露于阳光

分子靶向药品副反应处理（皮肤毒性）分子靶向药物副反应的诊断和处理第19页

接收常规剂量治疗患者中约有50%以上患者会出现腹泻

多为I-II度，普通不需预先给予抗腹泻药品

75%左右患者在第一周期治疗就出现腹泻，给予抗肠蠕动药品能够缓解症状

三分之一患者需要抗腹泻药品治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药品治疗

分子靶向药品副反应处理（消化道毒性）分子靶向药物副反应的诊断和处理第20页

机制不明，当前多数治疗是经验性

出现3~4级转氨酶升高（超出正常值上限5倍），即应停药

恢复到1级以下，可减量后重新给药

若6~12周后未再次出现3级以上肝脏毒性，可恢复至初始剂量

若再次出现，则应停药（伊马替尼治疗曾出现过致死性肝炎汇报）

分子靶向药品副反应处理（肝脏毒性）分子靶向药物副反应的诊断和处理第21页

临床迹象表明间质性肺炎发生时应停顿EGFR-TKIs使用

急性期间质性肺炎时可经过停顿药品服用和（或）短期使用类固醇激素来处理

分子靶向药品副反应处理（间质性肺炎）分子靶向药物副反应的诊断和处理第22页

靶向药品副反应绝大多数为1~2度，能够耐受

为可逆性，停药或药品减量后自行缓解

多出现在治疗前几周，在后续治疗中因为耐受反应逐步减轻甚至消失而无需特殊处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理

间质性肺炎、血栓栓塞、大出血以及继发性感染等致命性副反应较少出现，不过一旦出现造成损伤难以恢复，治疗棘手

分子靶向药品副反应处理（总结）分子靶向药物副反应的诊断和处理第23页

近十年来，建立在深入了解肿瘤发生发展分子机制基础上靶向治疗成为肿瘤治疗主要伎俩，