抗高血压药物和利尿药专家讲座

抗高血压药品和利尿药

药品化学系抗高血压药物和利尿药第1页2024/7/112【高血压】高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现临床综合征，是最常见心血管疾病。【高血压诊疗标准】世界卫生组织提议：成人血压超出140/90mmHg。第一节抗高血压药品抗高血压药物和利尿药第2页2024/7/113高血压病是世界各国最常见心血管疾病据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超出１亿人，每年新增３００万人以上。现有脑卒中患者５００余万，每年新发病１５０万人，死亡２０万人，其中７６％人有高血压病史。冠心病患者约有１０００万，６５％有高血压病史。流行病学调查抗高血压药物和利尿药第3页2024/7/114英国皇家医学院一位院士在一份汇报中说，当前全世界大约有５０％高血压病人没有诊疗出来，已经被确诊高血压患者中有半数未接收治疗，而在接收治疗者中，血压真正得到有效控制也仅占半数。我国更低，高血压控制率还不足５％。抗高血压药物和利尿药第4页2024/7/115①血容量增大和心输出量增大。②动脉血管硬化，弹性降低。③外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流阻力。血压=输出量x总外周阻力高血压形成与调整机制抗高血压药物和利尿药第5页2024/7/116抗高血压药品按其作用机理分类交感神经药品血管扩张药品作用于肾素血管担心素系统药品钙离子通道拮抗剂利尿药抗高血压药物和利尿药第6页2024/7/117抗高血压药物和利尿药第7页2024/7/118第一节抗高血压药品一、交感神经药品二、血管扩张药三、血管担心素转化酶抑制剂和血管担心素Ⅱ受体拮抗剂。抗高血压药物和利尿药第8页2024/7/1191.作用于中枢神经系统药品（中枢镇静,心动过速，精神抑郁)抗高血压药物和利尿药第9页2024/7/11101.作用于中枢神经系统药品中枢受体激动剂因分子中有两个相邻酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保留。在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐步变深，后者深入聚合生成黑色聚合物。与水合茚三酮反应，显蓝紫色。属中强度降压药。甲基多巴Methyldopa抗高血压药物和利尿药第10页2024/7/11112.作用于神经末梢药品阻止囊泡再摄取抗高血压药物和利尿药第11页2024/7/11122.作用于神经末梢药品胍乙啶Guanethidine胍那佐啶Guanazodine进入囊泡置换去甲肾上腺素抗高血压药物和利尿药第12页2024/7/11133.神经节阻断药与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动传导，引发血管舒张，血压下降。抗高血压药物和利尿药第13页2024/7/1114二、血管扩张药品直接松驰血管平滑肌药品，这类药品含有较强降压作用。这类药品有钾通道调整剂和NO供体药品。钾通道调整剂-苯并肽嗪类衍生物肼屈嗪双肼屈嗪托屈嗪布屈嗪持久迟缓肾功不全持久心脏刺激性小抗高血压药物和利尿药第14页2024/7/1115米诺地尔米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。使血管平滑肌细胞上ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。抗高血压药物和利尿药第15页2024/7/1116吡那地尔结构特点：三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接位置，以3位吡啶基取代活性对应很好。吡啶基虽能够由苯环置换，但苯环对位应有NO2或CN取代；烷基普通是短支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性贡献却是(-)-R构型对映体。抗高血压药物和利尿药第16页2024/7/1117第一节抗高血压药品一、交感神经药品二、血管扩张药三、血管担心素转化酶抑制剂和血管担心素Ⅱ受体拮抗剂抗高血压药物和利尿药第17页2024/7/1118主要学习内容一、ACE抑制剂

–卡托普利*二、AngⅡ拮抗剂

–氯沙坦抗高血压药物和利尿药第18页2024/7/1119一、血管担心素转化酶抑制剂依据ACE活性部位化学结构设计出ACE抑制剂

–能够抑制AngⅡ生成

–降低缓激肽失活

–抗高血压药品合理药品设计范例抗高血压药物和利尿药第19页2024/7/1120血管担心素转化酶(ACE)关键酶

–体内调整血压肾素-血管担心素系统抗高血压药物和利尿药第20页2024/7/1121血管担心素Ⅱ造成血压上升

–强烈收缩外周小动脉作用

–促进醛固酮合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血管担心素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高抗高血压药物和利尿药第21页2024/7/1122血管担心素Ⅱ最强升压活性物质。

–升压效力比NA强40～50倍。

–0.1ppm仍有收缩血管作用。抗高血压药物和利尿药第22页2024/7/1123ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、降低血压。

–ACE大量存在于血管内皮细胞膜表面。

–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化。缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引发血压升高血管担心素转化酶（ACE）抗高血压药物和利尿药第23页2024/7/1124ACE对血压调整作用血管担心素原血管担心素Ⅰ血管担心素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引发血压升高血管担心素转化酶（ACE）肾素抗高血压药物和利尿药第24页2024/7/1125卡托普利(含巯基ACE抑制剂)

Captopril开博通巯甲丙脯酸抗高血压药物和利尿药第25页2024/7/1126

结构和命名

1-[(2S)-2-甲基（3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸

(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)甲巯丙脯酸抗高血压药物和利尿药第26页2024/7/1127结构特点二肽两个手性碳(S，S)抗高血压药物和利尿药第27页2024/7/1128发觉认识肾素血管担心素系统以及ACE与高血压关系Squibb研究抗高血压新药可有三个方法：1，合整天然活性物质2，随机筛选3，依据受体模型，从头设计抗高血压药物和利尿药第28页2024/7/1129发觉-替普罗肽1971年从巴西毒蛇蛇毒。

–分离纯化出九肽替普罗肽（SQ20881）。有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有很好作用。

–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯。

–可抑制ACE。

–替普罗肽口服无效。抗高血压药物和利尿药第29页2024/7/1130含硫基ACE抑制剂卡托普利(Captopril)替普罗肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗压素)

抗高血压药物和利尿药第30页2024/7/1131羧肽酶A与底物键合模型

抗高血压药物和利尿药第31页2024/7/1132羧肽酶A与ACE同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶A结合包含三种主要相互作用。首先，带负电荷氨基酸底物羧基连接到酶带正电荷Arg-145氨基上。其次，酶疏水“口袋”提供与C-端芳香或非极性残基特异性结合。最终，锌离子位于不稳定肽键附近，当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与C-端之间含羧基键时，能使带负电荷四面体中间体保持稳定。假想模型描述抗高血压药物和利尿药第32页2024/7/1133ACE与底物键合模型抗高血压药物和利尿药第33页2024/7/1134底物与ACE结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，血管担心素Ⅰ带负电荷羧基与ACE带正电荷氨基以离子键结合。第二，与羧肽酶锌离子类似，它们在ACE水解中饰演相同角色，因为ACE切断是二肽而不是单独氨基酸，所以，锌离子被假定定位于远离正离子中心两个氨基酸之间，方便靠近不稳定肽键。第三，侧链R1和R2能够有利于总体结合亲和力。与羧肽酶A不一样是，ACE没有与C-端疏水氨基酸结合特异性位点和疏水“口袋”，最终，其终端肽键是稳定，这被假定作为氢键与底物结合。假想模型描述抗高血压药物和利尿药第34页2024/7/1135抗高血压药物和利尿药第35页2024/7/1136发觉临床试用SQ20881

–有适当抗真性高血压疗效合成了近个化合物

–只有极少数有抑制作用特异性抑制剂，但毒性极大抗高血压药物和利尿药第36页2024/7/1137

琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸

–对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱抗高血压药物和利尿药第37页2024/7/1138

二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系。含有高抑制活性都是。

–模拟C末端二肽结构。D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍。抗高血压药物和利尿药第38页2024/7/1139

巯基作用推断。

–该酶有Zn2+。

–用对Zn2+亲和力更大基团取代羧基。巯基烷酰基脯氨酸。

–对ACE抑制活性又增大1000倍。抗高血压药物和利尿药第39页2024/7/1140发觉-CaptoprilD-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）

–活性超出替普罗肽。抗高血压药物和利尿药第40页2024/7/1141Captopril结构剖析抗高血压药物和利尿药第41页2024/7/1142Captopril合成抗高血压药物和利尿药第42页2024/7/1143ACE对血压调整作用血管担心素原血管担心素Ⅰ血管担心素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引发血压升高血管担心素转化酶（ACE）肾素抗高血压药物和利尿药第43页2024/7/1144药品作用第一个口服ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌

–影响钠离子重吸收

–降低血容量作用血管担心素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高抗高血压药物和利尿药第44页2024/7/1145

不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中巯基相关抗高血压药物和利尿药第45页2024/7/1146

Captopril构效关系抗高血压药物和利尿药第46页2024/7/1147Captopril与ACE相互作用抗高血压药物和利尿药第47页2024/7/1148

(二羧基ACE抑制剂)

苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸

–巯基换成羧基

–增加氨基成单乙酯，称（Enalapril）,为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收抗高血压药物和利尿药第48页2024/7/1149

依那普利（二羧基ACE抑制剂）改进吸收，可进入中枢(降低极性)。前药

–在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心结合。很强ACE抑制剂。抗高血压药物和利尿药第49页马来酸伊那普利

依那普利是依那普利酸乙酯，后者是一个长期有效血管担心素转化酶抑制剂，依那普利是依那普利酸乙酯前体药品，能够改进吸收，能进入中枢，在体内依那普利水解代谢活化为依那普利酸，它能选择性地与活性中心亲和，是一个很强ACE抑制剂，为长期有效药品。口服给药，可治疗原发性高血压。依那普利马来酸，活性强于卡托普利，作用时间长，临床用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低性质用途抗高血压药物和利尿药第50页2024/7/1151

赖诺普利（二羧基ACE抑制剂）用赖氨酸取代L-丙氨酸。

–无须酯化羧基。

–活性很强。

–有很好口服吸收性。

–服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合。

–不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。抗高血压药物和利尿药第51页2024/7/1152

福辛普利（含磷酰基ACE抑制剂）含磷酰结构。

–以磷酰基与ACE酶Zn++结合。在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。

–如肝功效不佳，在肾代谢。

–如肾功效损伤，则在肝代谢。

–无蓄积毒性。抗高血压药物和利尿药第52页2024/7/1153二.血管担心素II受体

(AT1受体)拮抗剂

AT1受体拮抗剂-沙坦类药品AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较有作用更专一特点：(1)体内存在RAAS以外非经典AngⅡ合成路径(2)沙坦类药品阻断AngⅡ对受体效应全方面。(3)ACE抑制剂可阻断缓激肽系统降解，有可能引发咳嗽和水肿等不良反应，沙坦类药品没有此不良反应。抗高血压药物和利尿药第53页2024/7/1154二、血管担心素Ⅱ受体拮抗剂

直接作用于AngⅡ血管担心素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高抗高血压药物和利尿药第54页2024/7/1155

氯沙坦洛沙坦Losartan抗高血压药物和利尿药第55页2024/7/1156

结构与化学名

2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇抗高血压药物和利尿药第56页2024/7/1157发觉-沙拉新

开始寻找血管担心素Ⅱ受体拮抗剂。1970s初得到沙拉新（8肽）。

–对受体选择性差。

–有部分激动作用。未能用于临床抗高血压药物和利尿药第57页2024/7/1158

发觉

抗高血压药物和利尿药第58页2024/7/1159发觉先导化合物

抗高血压药物和利尿药第59页2024/7/1160

发觉70s发觉1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物。在体外能拮抗血管担心素Ⅱ受体。

–作用很弱。

–有很好选择性。抗高血压药物和利尿药第60页2024/7/1161

发觉-结构改造

找到能够口服，高活性药品Losartan。抗高血压药物和利尿药第61页2024/7/1162

新药设计

先导化合物发觉先导化合物优化抗高血压药物和利尿药第62页2024/7/1163抗高血压药物和利尿药第63页2024/7/1164依普沙坦设计思绪抗高血压药物和利尿药第64页2024/7/1165

作用

第一个上市AngⅡ拮抗剂。

–疗效与惯用ACE抑制剂相同。含有良好抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。抗高血压药物和利尿药第65页2024/7/1166代谢胃肠道吸收快速，生物利用度为35％。代谢物EXP－3174为非竞争性AT1受体拮抗剂，作用为氯沙坦10－14倍。前药，综合性心血管效应。抗高血压药物和利尿药第66页2024/7/1167

作用特点

Losartan对各种组织中AT1受体有较高亲和力和选择性。

–对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用。体内t1/2＝5.7hr。代谢物也有活性。抗高血压药物和利尿药第67页2024/7/1168Losartan构效关系抗高血压药物和利尿药第68页2024/7/1169酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸羧基。双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。叔丁基模拟Ile，提供疏水性。咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。R为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟Phe侧链。抗高血压药物和利尿药第69页2024/7/1170

评价直接阻断AngⅡ分子与对应受体结合到达抗高血压作用。

–与ACE抑制剂降低血液AngⅡ分子数量不一样。血管担心素Ⅰ血管担心素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高血管担心素转化酶（ACE）抗高血压药物和利尿药第70页2024/7/1171

离子通道跨膜生物大分子.作用类似于活化酶.

–含有离子泵作用，产生和传导电信号.参加调整人体各种生理功效.抗高血压药物和利尿药第71页2024/7/1172

离子通道

在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞.

–以电活动形式表现兴奋性发生和传输。出现异常。

–造成疾病尤其是心血管疾病产生。药品靶标。

–尤其对心血管药品设计。抗高血压药物和利尿药第72页2024/7/1173

离子通道示意图

抗高血压药物和利尿药第73页2024/7/1174

离子通道分类

钠通道钾通道钙通道氯通道……抗高血压药物和利尿药第74页钙拮抗剂钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中关键物质。钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够钙离子，造成心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而降低心肌耗氧量。抗高血压药物和利尿药第75页2024/7/1176

钙通道阻滞剂

选择性地阻滞Ca++，经钙离子通道进入细胞内。降低细胞内Ca++浓度。

–曾被称为钙离子拮抗剂。

–（CalciumAntagonists）。抗高血压药物和利尿药第76页2024/7/1177

钙通道阻滞剂

选择性非选择性各种亚型

–在组织器官分布以及生理特征。

L-亚型钙通道。

–存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。

–是细胞兴奋时钙内流主要路径。抗高血压药物和利尿药第77页2024/7/1178

钙通道阻滞剂分类

选择性钙通道阻滞剂

–苯烷胺类维拉帕米

–二氢吡啶类硝苯地平

–苯并硫氮卓类地尔硫卓非选择性钙通道阻滞剂

–4类氟桂利嗪类

–5类普尼拉明类等抗高血压药物和利尿药第78页2024/7/1179

主要学习药品

硝苯地平维拉帕米抗高血压药物和利尿药第79页2024/7/1180

硝苯地平Nifedipine抗高血压药物和利尿药第80页2024/7/1181

结构与化学名

2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶-二甲酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester抗高血压药物和利尿药第81页2024/7/1182

发觉1882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物

–吡啶合成中间体1940s发觉二氢吡啶衍生物在辅酶NADH氢转移作用1960s发觉钙离子通道作用机制1970s发觉二氢吡啶药品抗高血压药物和利尿药第82页2024/7/1183光照及氧化剂作用下降解抗高血压药物和利尿药第83页2024/7/1184

吸收和代谢

口服经胃肠道吸收完全。1-2hr内到达血药浓度最大峰值。有效作用时间连续12hr。经肝脏代谢。抗高血压药物和利尿药第84页2024/7/1185代谢抗高血压药物和利尿药第85页2024/7/1186地平（-dipine）硝苯地平(Nifedipine,1,1975年)、尼卡地平(Nicardipine,2,1981年)、尼群地平(Nitrendipine,3,1985年)、尼莫地平(Nimodipine,4,1985年)、非洛地平(Felodipine,5,1988年)抗高血压药物和利尿药第86页二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平尼群地平二氢吡啶类钙通道拮抗剂因为含有强烈血管扩张作用，临床上首选取于抗高血压，可适合用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）及治疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。抗高血压药物和利尿药第87页二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系11,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。234二氢吡啶环上NH不被取代可保持最正确活性。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不一样者优于相同