流行病学实验研究（流行病学课件）

实验流行病学研究设计与实施（一）明确研究问题第二节研究设计与实施研究问题应根据PICO的框架进行构建，明确定义：患者（patient）或人群（population）干预（intervention）对照（control）结局（outcome）（一）明确研究问题第二节研究设计与实施如：CHANCE研究，研究对象是急性非致残性脑血管事件高危人群待评价的干预措施是氯吡格雷与阿司匹林联合作用对照是阿司匹林单用结局是卒中复发风险（二）确定实验现场第二节研究设计与实施现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率，以期在实验结束时，能有足够的发病人数，达到有效的统计分析。评价疫苗免疫学效果应选择近期内未发生该疾病流行的地区。（二）确定实验现场第二节研究设计与实施实验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等。实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作配合的条件等。（三）选择研究对象第二节研究设计与实施选择对干预措施有效的人群选择预期发病率较高的人群选择干预对其无害的人群选择能将实验坚持到底的人群选择依从性好的人群（四）估计样本含量第二节研究设计与实施影响样本量大小的主要因素干预因素实施前、后研究人群中疾病的发生率显著性水平把握度(power)单侧检验或双侧检验研究对象分组数量（四）估计样本含量第二节研究设计与实施计数资料（四）估计样本含量第二节研究设计与实施计量资料（五）随机化分组与分组隐匿第二节研究设计与实施随机化分组的方法简单随机分组区组随机分层随机分组整群随机分组（六）设立对照第二节研究设计与实施对照类型标准疗法对照（有效对照）安慰剂对照自身对照交叉对照…（七）盲法的应用第二节研究设计与实施单盲（singleblind）研究对象双盲（doubleblind）研究对象和研究实施人员三盲（tripleblind）研究对象和研究实施人员负责资料收集和分析的人员（八）确定结局变量及其测量方法第二节研究设计与实施主要结局最好选择能够预测（疾病）临床结局的主要终点；通常需要更长的观察时间，更大的样本量和更多的耗费；样本量的估算要以主要结局指标为准。次要结局替代/次要终点。（九）确定试验观察期限第二节研究设计与实施观察期限不宜过长，以能出结果的最短时间为限。临床试验观察期限较短，现场试验和社区试验观察期限较长；传染病观察期限较短，慢性病观察期限较长。（十）收集资料第二节研究设计与实施基线资料研究对象的基本人口特征结局指标的基线水平其他可能影响研究结果的因素等（十）收集资料第二节研究设计与实施

定量指标

定性指标较高真实性和可靠性的测定方法

易于观察测量易为受试者所接受。评价实验效应的主要指标

选择原则（十）收集资料第二节研究设计与实施随访（follow-up）干预措施的执行状况有关影响因素（预后影响因素）的信息结局变量实验流行病学随机化分组（五）随机化分组与分组隐匿第二节研究设计与实施随机化分组的方法简单随机分组区组随机分层随机分组整群随机分组（五）随机化分组与分组隐匿第二节研究设计与实施随机化分组的方法简单随机分组问题：要把10个病人随机分为A、B两组，两组人数相等。如何做？（五）随机化分组与分组隐匿第二节研究设计与实施问题：要把10个病人随机分为A、B两组，两组人数相等。如何做？随机数字表，每个病人取得一个随机数字61、28、98、94、61、47、03、10、67、8061、28、98、94、61、47、03、10、67、80根据奇偶数，分入A组和B组（五）随机化分组与分组隐匿第二节研究设计与实施问题：若取到的随机数字奇偶数不相等，怎么办呢？如：61、28、98、94、64、47、03、10、67、8003、10、28、47、61、64、67、80、94、98根据数值大小，前5分入A组，后5分入B组（五）随机化分组与分组隐匿第二节研究设计与实施随机化分组的方法区组随机分层随机分组整群随机分组（五）随机化分组与分组隐匿第二节研究设计与实施虽然有随机分组，但还存在主观性影响主观性？即如果负责入组病人的研究者预先知道下一个病人的治疗方案时，研究者可能会根据下一个病人的特征和自己对不同治疗方案的好恶，人为地决定入选或排除该病人带来选择偏倚（五）随机化分组与分组隐匿第二节研究设计与实施怎么办？----隐匿随机分组可采用信封法，即将每个分组方案装入一个不透光的信封，信封外写上编码，密封好交给研究者待有对象进入研究后，将调查对象逐一编号，再打开相应编号的信封，按照信封中的分配方案进行分组，并采取相应的干预措施。（五）随机化分组与分组隐匿第二节研究设计与实施隐匿随机分组没有分组隐匿的随机分组，是有缺陷的，不能起到预防选择偏倚的作用。高估疗效达40%实验流行病学设立对照（六）设立对照第二节研究设计与实施必要性不能预知的结局：由于个体生物学差异的客观存在，往往导致同一种疾病在不同个体中表现出来的疾病特征不一致，也就是疾病的发生、发展和结局的自然史不一致。不同病型或病情的患者，对治疗的反应可能也不同。对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其“疗效”也许是疾病发展的自然结果，不设立可比的对照组，则很难与治疗措施的真实疗效区分开来。（六）设立对照第二节研究设计与实施必要性不能预知的结局如：某单位观察应用一种中草药治疗慢性胃炎，经随访12个月，发现60例慢性胃炎病人控制率高达55%。结论？？？由于没有设对照，其疗效难以下结论（六）设立对照第二节研究设计与实施必要性向均数回归：这是临床上经常见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。例如血压水平处于特别高的5%的人，即使不治疗，过一段时间再测量血压时，可能会降低一些。（六）设立对照第二节研究设计与实施必要性霍桑效应：在实验研究(干预研究)中，被研究者由于知道了自己成为了特殊被关注的对象后，所出现的改变自己行为或状态的一种倾向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关，是患者渴望取悦于他们的医师，使医师感到其医疗活动是成功的。（六）设立对照第二节研究设计与实施霍桑效应：是患者的一种心理、生理效应，对疗效产生正向效应的影响。当然，有时因厌恶某医生或不信任某医院而产生负向效应。（六）设立对照第二节研究设计与实施必要性安慰剂效应：某些疾病的患者，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，其“效应”中可能包括有安慰剂效应在内。（六）设立对照第二节研究设计与实施必要性安慰剂是一种无论在外观、颜色、味觉、嗅觉上均与积极治疗的药品无从辨别的物品，但没有特定已知的治疗成分。目前已知的安慰剂可使三分之一的病人增强信心、减轻病情、减少不适症状（如术后疼痛、呕吐或瘙痒等），此一现象称为安慰剂效应。（六）设立对照第二节研究设计与实施必要性潜在的未知因素的影响：人类的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。（六）设立对照第二节研究设计与实施对照类型标准疗法对照（有效对照）安慰剂对照自身对照交叉对照…（六）设立对照第二节研究设计与实施标准疗法对照（有效对照）安慰剂对照实验流行病学盲法的应用（七）盲法的应用第二节研究设计与实施单盲（singleblind）研究对象双盲（doubleblind）研究对象和研究实施人员三盲（tripleblind）研究对象和研究实施人员负责资料收集和分析的人员第一节概述盲法设盲对象研究对象观察者（研究实施人员）结局评估或数据收集分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√第二节研究设计与实施四个层次【分配者】负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受什么治疗，才不会依照自己的意愿而是按顺序将病人选入试验；【病人】病人本身也不应该知道自己接受什么治疗，才不会改变自己的依从性或对症状的报告；【观察者】在研究中照顾病人的医师也不知道每个病人接受什么治疗，才不会对他们作不同的处理；【分析者】研究者在评价结果时无法区别谁是治疗组，这样才不会影响测量。实验流行病学实验流行病学评价指标（一）资料的整理第三节资料整理和分析排除在随机分组前研究对象因各种原因没有被纳入（一）资料的整理第三节资料整理和分析退出研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出不合格不依从失访（一）资料的整理第三节资料整理和分析选择病例随机分配治疗A组未能完成A或转向B完成治疗A治疗B组完成治疗B未能完成B或转向A（二）资料的分析第三节资料整理和分析意向治疗分析（ITT）指所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完成试验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析。ITT的目的在于避免选择偏倚，并使各治疗组之间保持可比性。第三节资料整理和分析选择病例随机分配治疗A组未能完成A或转向B完成治疗A治疗B组完成治疗B未能完成B或转向A分析方法比较组ITT1+2VS3+4效力分析2VS3接受治疗分析1+3VS2+4（二）资料的分析第三节资料整理和分析效力和效应效力反映的是在一种理想状态下的治疗效果，即参加试验者真正接受并完成了该种治疗。效应是指在一般的临床状态下治疗的实际效果，参加者可能会不依从、改变治疗方式或间断治疗等，ITT分析评价的就是这种结果，即给予某种治疗方式后病人的实际结局。在评价试验的效力时，建议同时使用上述三种分析，以获得更全面的信息，使RCT结果的解释更为合理。（二）资料的分析第三节资料整理和分析统计分析数据集FAS集：基于意向性原则，全部随机化的受试者都应该纳入分析，称作全分析集(FAS)。PPS集：基于符合方案原则，全部随机化的受试者中，完全按方案设计进行研究的那一部分才能纳入分析，称作符合方案集(PPS)。（二）资料的分析第三节资料整理和分析统计分析数据集SAS集：对于安全性分析，使用"暴露"原则，即所有至少使用过一剂研究药物的受试者，都必须观察安全性指标，由此形成安全性分析集(SAS)。（三）评价指标第三节资料整理和分析评价治疗措施效果的主要指标有效率治愈率N年生存率（三）评价指标第三节资料整理和分析评价预防措施效果的主要指标保护率（PR）效果指数(IE)（三）评价指标第三节资料整理和分析需治疗人数(NNT)为预防1例不良事件发生，临床医师在一段时间内应用某一疗法需治疗的病人数。NNT等于绝对危险度减少值的倒数。（三）评价指标第三节资料整理和分析需治疗人数如：预防1例脑卒中发生，对中度高血压病人只需治疗13人，对轻度高血压病人需要治疗167人。流行病学实验研究实验性研究的分类01040302目录概念与基本特征实验性研究的分类实验性研究的基本原则临床试验临床试验（clinicaltrial）现场试验（fieldtrial）社区试验（communitytrial）类实验（quasi-experiment）临床试验以病人作为研究对象研究多在医院进行多为治疗性试验研究对象应尽可能一致尽可能用盲法随机分配治疗措施，对分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因若所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较施加药物或治疗因素病人随机分组疗效或不良反应疗效或不良反应实验组对照组比较实验组与对照组的效应的差异临床试验现场试验研究对象通常为非病人研究地点为现场（工作场所、家庭、部队、学校等）多为预防性试验通常需要较多的研究对象需以个体为单位随机分配措施予研究对象对分配的措施的不依从，应当测量其程度与原因尽可能应用盲法现场试验社区试验研究场所为社区以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措施常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性如果研究只包含两个社区则要求，干预社区与对照社区间基线特征有类似的分布类实验不设平行对照组设对照组，但研究对象的分组不随机流行病学实验研究实验性研究的概念与基本特征01040302目录概念与基本特征实验性研究的分类实验性研究的基本原则临床试验实验性研究

以人群为研究对象的实验研究

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又称实验流行病学干预研究观察对自然现象或过程的“袖手旁观”实验

对研究对象有所“介入”或“安排”，并观察其效应的研究观察性流行病学自然条件下人群中事件分布规律和决定因素实验性流行病学

人为条件下人群中事件分布规律和决定因素研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到实验组和对照组，人为地施加或减少某种处理因素，然后追踪观察处理因素的作用结果，比较和分析两组人群的结局，从而判断处理因素的效果。随访观察随机分组结局－结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本目标人群结局+结局－

实验流行病学研究原理示意图前瞻性研究（前瞻）一种或多种干预处理（干预）疫苗药物干预方法随机分配（随机）设置对照组（对照）流行病学实验研究实验性研究的基本原则01040302目录概念与基本特征实验性研究的分类实验性研究的基本原则临床试验随机化原则对照原则重复原则盲法原则伦理道德原则实验性研究的基本原则随机化原则随机选择对象：保证样本对总体的代表性随机分组：使研究对象分到各研究组的机会均等实验性研究的基本原则对照原则目的：控制实验条件，减少或消除非处理因素对实验结果的干扰。常用的对照有：标准对照、安慰剂对照、相互对照、空白对照实验性研究的基本原则对照原则标准对照：以标准或常规的处理措施作为对照措施，或以标准值作为参照标准。安慰剂对照：对照组使用外观特征与实验药物完全一样、不含任何有效成分的安慰剂。实验性研究的基本原则对照原则相互对照：比较几种疗法对某病疗效差别时，以几种处理因素互为对照。空白对照：对照组不施加任何处理措施，适用于观察药物对有自愈倾向的真正效应，或干预措施非常特殊，安慰剂盲法试验执行很困难。实验性研究的基本原则重复原则对于个体间存在变异的现象进行研究时，必须在一定量的重复观察基础上才能掌握规律性。包括：满足一定样本量、多次实验重复实验性研究的基本原则盲法原则研究者或研究对象的主观因素会对实验效应的判断产生影响，导致信息偏倚。包括单盲、双盲、三盲。实验性研究的基本原则盲法原则单盲：研究对象不知道自己属于实验组还是对照组。双盲：研究者和研究对象均不知道分组情况，而是由研究设计者来安排和控制。三盲：不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况。实验性研究的基本原则伦理道德原则以人为研究对象，必须遵循人道主义原则，避免给研究对象增加痛苦或对其健康造成损害。实验性研究的基本原则流行病学实验研究临床实验01040302目录概念与基本特征实验性研究的分类实验性研究的