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第十三章发热

人和哺乳动物都具有相对稳定的体温(37.00C)，以适正常生命活动的需要。体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。体温调节的高级中枢位于视前区下丘脑前部（preopticanteriorhypothalalnus，POAH），而延髓、脊髓等部位对体温信息也有一定程度的整合功能，是体温调节的次级中枢。体温中枢的调节方式，目前以“调定点（setpoint）”学说来解释。

发热的概念：

正常人体温度维持在37℃左右，一昼夜上下波动不超过1℃。由于致热原的作用使体温调定点上移而引起调节性体温升高（超过0.5℃），称为发热（fever）。体温升高

生理性体温升高病理性体温升高

剧烈运动

月经前期

妊娠期

发热过热

图13-1体温升高的分类

发热是多种疾病共有的重要病理过程和临床表现，尽管疾病的性质有很大的差异，但就其发热的发生和发展规律，却有共同之处。大多数发热性疾病，其体温升高与体内病变有着内在的依赖关系。患者体温曲线的变化往往反映着病情的变化和病变的特点。因此，体温曲线对诊断疾病、评价疗效和估计预后都有重要的参考意义。同时发热常是疾病发生和发展的信号，必须引起重视。

中医把发热分为外感热病和内伤发热两大类，它是建立在温病学和伤寒学的基础上。外感热病是指外感阳邪，阳盛则热；内伤发热是指久病伤阴，虚阳亢盛而热。感受邪毒、正邪交争、阴阳失衡是引起发热的主要病因，其临床表现为热证，主要病理核心是热毒为患，其热由毒出，毒不除则热不去，变必生。由此可见，近年提出由毒致热重要病机的新认识，支持了热是由毒而生的观点。第一节

发热的原因和发生机制一、致热原和发热激活物

致热原(pyrogen)：(一)外致热原(来自体外致热物质)生物性病原体革兰氏阴性细菌菌壁含有的内毒素(endotoxin，ET)是有代表性的外致热原。目前认为ET可激活产内生致热原细胞，使其释放白细胞致热原（leukocytepyrogen，LP）而致发热。革兰氏阳性细菌感染和外毒素(exotoxin)也能引起发热。(二)体内产物⒈致炎因子某些非传染性致炎物如尿酸结晶、硅酸结晶等⒉抗原抗体复合物和淋巴因子⒊类固醇体内某些类固醇，如睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮(etiocholanolone)

二、内生性致热原在发热激活物的作用下，产EP细胞生成并释放能引起体温升高的物质，称为内生致热原(EP)。（一）内生致热原的来源及种类常见的EP有以下几类：

1．白细胞介素-1

早期发现的LP或EP主要是白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）。IL-1是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物的作用下所产生的多肽类物质，分子量为17000，目前已发现其有两种亚型：IL-1α和IL-1β，两者虽然仅有26％的氨基酸序列相同，但都作用于相同的受体，有相同的生物学活性。

2．肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）是重要的EP之一。另外，TNF在体内和体外都能刺激IL-1的产生。

3．干扰素干扰素（interferon，IFN）是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，主要由白细胞产生，有多种亚型，与发热有关的是IFNα和IFNγ。

4．白细胞介素-6

白细胞介素-6（inter1eukin-6，IL-6）是一种由184个氨基酸组成的蛋白质，分子量为21000，是由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞等分泌的细胞因子，ET、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等都可诱导其产生和释放。不少研究证明，IL-6也可引起各种动物的发热反应，作用弱于IL-1和TNF。

5．其他近年的研究表明，白细胞介素-2（inter1eukin-2，IL-2）、巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophageinflammatoryprotein-1，MIP-1）、睫状神经营养因子（ciliaryneurotrophicfactor，CNTF）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、以及内皮素（endothelin）等被认为与发热有一定的关系。（二）内生致热原的产生和释放内生致热原的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控的过程，这一过程包括产EP细胞(包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星状细胞以及肿瘤细胞等)的激活，EP的产生与释放。LPS激活细胞有三种方式：

①在上皮细胞和内皮细胞首先是LPS与血清中LPS结合蛋白(LBP）结合，形成复合物，然后LBP将LPS转移给可溶性CDI4（sCDI4），形成LPS-sCDI4复合物再作用于细胞受体，使细胞活化。②在单核巨噬细胞则LPS与LBP形成复合物后，再与细胞表面膜结合型CDI4（mCDI4）结合，形成三重复合物，从而启动细胞内激活。③一种跨膜蛋白Toll样受体（Toll-likereceptors，TLR）参与。TLR将信号通过类似IL-1受体活化的信号转导途径，激活核转录因子（NF-κB），启动IL-1、TNF、IL-6等细胞因子的基因表达、合成内生致热原，随后释放入血。

三、发热时的体温调节机制（一）休温调节中枢体温调节中枢位于POAH，该区含有温度敏感神经元，对来自外周和深部温度信息起整合作用。损伤该区可导致体温调节障碍。而另外一些部位，如腹中隔（ventra1septalarea，VSA）、中杏仁核（medialamyda1oidnucleus，MAN）和弓状核则对发热时的体温产生负向影响。发热时参与体温调控的中枢应当包括两个部分，一是以POAH为代表的体温正调节中枢，二是以VSA为代表的体温负调节中枢。当外周致热信号通过这些途径传入中枢后，启动体温正负调节机制，一方面通过正调节介质使体温上升，另一方面通过负调节介质限制体温升高，正负调节相互作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。（二）致热信号传入中枢的途径

EP如何从血液中进入脑内到达体温调节中枢引起发热，目前认为可能存在几种途径：1．通过血脑屏障研究发现，在血脑屏障的毛细血管部位分别有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制，推测其可将相应的EP特异性地转运入脑。另外，作为细胞因子的EP也可能从脉络丛部位渗入或者扩散入脑，通过脑脊液循环分布到POAH。2．通过终板血管器终板血管器（organumvasculosumlaminaeterminalis，OVLT）位于第三脑室视上隐窝上方，紧靠POAH，该处存在有孔毛细血管，对大分子物质有较高的通透性，EP可能由此入脑。但也有人认为，EP并不直接进入脑，而是被分布在此处的巨噬细胞、神经胶质细胞等膜受体识别结合，产生新的信息（发热介质等），将致热原的信息传入POAH。3．通过迷走神经研究发现，细胞因子IL-1可刺激肝巨噬细胞周围的迷走神经将信息传入中枢引起发热，切断膈下迷走神经（或切断迷走神经肝支）后腹腔注射IL-1，或静脉注射LPS不再引起发热。

（三）发热中枢调节介质大量的研究表明：EP无论以何种方式入脑，它们仍然不是引起调定点上移的最终物质，EP可能是首先作用于体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，继而导致调定点的改变。发热中枢介质可分为正调节介质和负调节介质。1．正调节介质（1）前列腺素E（prostaglandinE，PGE）：将PGE注入猫、鼠、兔等动物脑室内引起明显的发热反应，体温升高的潜伏期比EP短，其致热敏感点在POAH；EP诱导的发热期间，动物脑脊液（CSF）中PGE水平也明显升高。如果给予PGE合成抑制剂如阿司匹林、布格芬等都具有解热作用，并且在降低体温的同时，也降低了CSF中PGE的浓度。在体外实验中，ET和EP都能刺激下丘脑组织合成和释放PGE。（2）环磷酸腺苷（cAMP）：cAMP是脑内多种介质的第二信使，在发热反应中为重要的发热介质。

①二丁酰cAMP（Db-cAMP）注入动物脑室内迅速引起发热，潜伏期明显短于EP性发热。

②Db-cAMP的中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂（减少cAMP分解）增强，或被磷酸二酯酶激活剂（加速cAMP分解）减弱。腺苷酸环化酶抑制剂（抑制cAMP生成）对外源性cAMP引起的发热没有影响，但能减弱致热原和PGE引起的发热。

③在ET、葡萄球菌、病毒、EP以及PGE诱导的发热期间，动物CSF中cAMP明显增高，后者与发热效应呈明显正相关。

④ET和EP双相热期间，CSF中cAMP含量与体温呈同步性双相变化，下丘脑组织中的cAMP含量也在两个高峰期明显增多。因此，cAMP可能是更接近终未环节的发热介质。（3）Na+／Ca2+比值：给动物脑室内灌注Na+可使体温升高；灌注Ca2+则使体温下降；脑室内灌注降钙剂也引起体温升高。这些研究资料表明：Na+／Ca2+比值改变在发热机制中可能担负着重要的中介作用，EP可能先引起体温中枢内Na+／Ca2+比值的升高，再通过其它环节促使调定点上移。最近研究表明，Na+／Ca2+比值改变不直接引起调定点上移，而是通过cAMP起作用。因此提出：EP→下丘脑Na+／Ca2+↑→cAMP↑→调定点上移，可能是多种致热原引起发热的重要途径。

（4）促肾上腺皮质激素释放素（corticotrophinreleasinghormone，CRH）：CRH是一种41肽的神经激素，主要分布于室旁核和杏仁核，在下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴中发挥重要作用，属于发热正调节介质。中枢注入CRH可引起动物脑温和结肠温度明显升高。用CRH抗体中和CRH或用CRH受体拮抗剂可阻断IL-1β、IL-6等EP的致热性。2．负调节介质发热时的体温升高很少超过41℃，即使加大致热原的剂量也难越此热限，这就意味着体内必然存在限制发热的因素。现已证实，体内确实存在一些对抗体温升高或降低体温的物质，主要有：（1）精氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）：AVP是由下丘脑神经元合成，垂体后叶释放的一种具有血管调节、抗利尿、解热、记忆等多种功能的神经垂体激素。对其解热作用有：①脑内微量注射AVP或经其他途径注射具有解热作用。②在不同的环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响：在25℃中，AVP的解热效应主要表现在加强散热，而在4℃中，则主要表现在减少产热，说明AVP是通过中枢机制来影响体温的。③AVP拮抗剂或受体阻断剂能阻断AVP的解热作用或加强致热原的发热效应。AVP有V1和V2两种受体，解热可能是通过V1受体起作用。（2）黑素细胞刺激素（α-melanocyte-stimulatinghormone，a-MSH）：a-MSH是由腺垂体分泌的多肽激素。脑室内或静脉内注射a-MSH具有减弱EP性发热的作用。（3）脂皮质蛋白-1（lipocortin-1）：脂皮质蛋白-1是20世纪80年代发现的一种钙依赖性磷脂结合蛋白。它分布十分广泛，但主要存在于脑、肺等器官之中。目前发现糖皮质激素发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1的释放。有可能脂皮质蛋白-1是一种发热体温中枢负调节介质。（四）发热体温上升的基本环节发热的发生机制比较复杂，其基本的环节可概括如下：调定点的正常值设定在37℃左右。发热时①第一环节是激活物的作用；②第二环节是EP的产生和释放；③第三环节是中枢机制；④第四环节是调定点上移后引起调温效应器的反应。在体温上升的同时，负调节中枢也被激活，产生负调节介质，进而限制调定点的上移和体温的上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水平（图13-2）。图13-2发热发病学基本环节示意图第二节发热的时相过程

多数发热，尤其是急性传染病和急性炎症的发热，其临床经过大致可分为三个时期（图13-3），各有其临床和热代谢特点。图13-3发热三个时相体温与调定点关系示意图

第三节发热时机体代谢与功能的变化

一、物质代谢变化体温升高时物质代谢加快。一般认为，体温每升高1℃，基础代谢率提高13％，所以发热病人的物质消耗明显增多。如果持久发热，营养物质没有得到相应的补充，病人就会消耗自身的物质，导致消瘦和体重下降。（一）糖和脂肪代谢发热时糖代谢增强，肝糖原和肌糖原分解增多，因而血糖升高，糖原储备减少。由于葡萄糖的无氧酵解也增强，组织内乳酸因而增加，患者有疲乏和肌肉酸痛感，脂肪分解也显著增加。由于糖代谢加强使糖原储备不足，摄入相对减少，乃动员储备脂肪提供热量。长期发热则使脂肪大量消耗而致消瘦，由于脂肪分解加强和氧化不全，有的患者可出现酮血症和酮尿。（二）蛋白质代谢发热时蛋白质分解代谢增强，血液中非蛋白氮升高。又由于消化功能减弱，蛋白质的摄入、消化和吸收均减少，可引起负氮平衡。（三）维生素代谢发热时代谢增强，维生素消耗显著增加。加之患者食欲不振、消化液分泌减少，可致维生素摄入和吸收不足。长期发热或高热患者易出现维生素C和B的缺乏。（四）水和电解质代谢在体温上升期由于肾血流量的减少，尿量也明显减少，Na+和Cl-的排泄也减少。但在退热期因尿量的恢复和大量出汗，Na+、Cl-排出增加。高温持续期的皮肤和呼吸道水分蒸发的增加及退热期的大量出汗均可导致水分的大量丢失，严重者可引起脱水。此外，由于发热时的代谢紊乱，酸性代谢产物(乳酸，酮体)在体内蓄积，可引起代谢性酸中毒。因此，高热病人退热期应及时补充水分和适量的电解质。尤其是长期发热病人，由于糖、脂肪和蛋白质分解代谢加强，各种维生素消耗的增多，应注意及时补充。

二、各系统功能的变化（一）中枢神经系统发热对中枢神经系统影响较大，可引起头痛、头昏、失眠和烦躁不安。特别是高热（40~41℃）时可出现幻觉与谵妄。小儿由于中枢神经系统发育不够健全，易引起抽搐（热惊厥）。若高热持续过久，中枢神经系统从兴奋转向抑制，患者表现为淡漠、嗜睡甚至昏迷。(二)循环系统体温上升l℃，心率每分钟平均增加18次（1°F，增加10次／min），儿童可增加得更快。这是血温升高刺激窦房结及交感神经兴奋增强所致。心率加快一般使心输出量增多，但对心肌劳损或心肌有潜在病灶的患者，则加重了心肌的负担，可诱发心力衰竭。体温骤退，特别是用解热药引起体温骤退时，可因大量出汗而导致虚脱甚至休克。(三)消化系统发热时，由于交感神经兴奋增强，引起消化液分泌减少和胃肠运动减弱。唾液分泌减少，可致口腔干燥，并出现口臭和黄干舌苔。胃液分泌减少，胃蠕动减弱，可使患者食欲不振。胃内食物潴留、发酵分解而引起恶心呕吐。肠液、胆汁、胰液分泌减少，使食物消化吸收障碍，肠内发酵腐败过程加强，产气增多，引起鼓肠；且因肠蠕动减弱，肠内容物停留时间较长，水分被吸收，易发生便秘。（四）呼吸系统发热时呼吸加深加快，是血温上升和酸性代谢产物刺激呼吸中枢以及提高呼吸中枢对CO2的敏感性所致。深而快的呼吸虽有加强散热的作用，但由于通气过度，CO2排出过多，PCO2下降，可能发生呼吸性碱中毒。持续高热时，由于大脑皮质抑制和酸中毒，可导致呼吸中枢抑制而出现呼吸浅、慢或不规则。(五)泌尿系统发热早期，因交感神经兴奋，肾小血管收缩，肾血流量减少，加之肾小管对水钠重吸收增加，故尿量减少，尿比重增加。高热患者，肾小管可发生细胞水肿而产生轻度蛋白尿。第四节发热的防治原则发热的生物学意义应从两方面来看。①一方面，一定程度的发热，可增强吞噬细胞的吞噬功能，有利于淋巴细胞增殖和抗体形成增多；促进干扰素产生，有抗病毒、抗细菌和抗癌效应，并可促进急性期蛋白的合成增多。发热时心率、呼吸加快，可保证人体组织在单位时间内得到更充分的氧气和营养物质；肝脏解毒功能增强有助于消除病因，皆有利于人体与疾病作斗争。②另一方面，持续高热可引起代谢障碍和各系统功能紊乱，如脱水、谵妄、心肺负荷增加，负营养平衡等，造成能量大量消耗、机体功能失调，甚至衰竭。因此，发热的生物学意义，存在着相互矛盾的两个方面，只能具体情况具体分析和判断。对发热的防治原则是：一、治疗原发病二、发热的一般处理原则1．对于不过高的发热又不伴有其它严重疾病者，一般可不急于解热，而是尽快查明原因，并针对病因积极治疗。。2．但当体温过高(＞40℃)，患者有明显症状（如头痛、惊厥和意识障碍）时，应在控制热邪传变的过程中，要迅速解热降温防止病情恶化。因此选用适宜的解热措施，针对发热病因进行治疗尤为重要，如感染引起的发热，解热药可与抗感染疗法合并使用。也可针对发热机制的中心环节，如干扰或阻止EP的合成和释放或阻断发热介质的合成等，使上升的调定点下降而退热。3．发热患者饮食应充分保证易消化富含维生素的营养食物；注意水盐代谢平衡，补足水分；监护心血管功能，在退热期或用解热药大量出汗时，要防止虚脱的发生。4．中医对热证的治疗积累了丰富的经验。实热证者，热邪炽盛，治以清热泻火；虚热证者，阴液亏耗，虚热内生，治以养阴清热。此外针刺大椎、曲池等穴位也有一定的退热效果。三、解热措施1．物理降温在高热或病情危重时，可采用物理方法降温。如用冰帽或冰袋冷敷头部、四肢大血管处（如腋窝、腹股沟部），酒精擦浴以促进散热，保持室内空气流通。2．药物解热⑴化学药物：如水杨酸盐类，其解热机制可能是作用于POAH使中枢神经元的功能恢复，阻断PGE合成等环节。⑵类固醇解热药：以糖皮质激素为代表，主要作用机制是①抑制EP的合成和释放；②抑制免疫反应和炎症反应；③中枢效应。⑶清热解毒中草药的应用。发热概念：机体在致热源的直接作用下或各种原因引起体温调节中枢功能紊乱，致产热过多，散热减少，体温升高超过正常范围，称为发热(fever）。正常体温和生理变化正常人体温相对恒定在36~37℃正常体温在不同的个体间稍有差异，并且受昼夜、年龄、性别、活动程度、药物、情绪、环境等内外因素的影响而略有差异。

一般上午稍低，下午稍高，一日间体温波动不>10C，否则也属异常。当体温升高，P增加。发生机制

1.

致热源性发热是主要原因，

外源性和内源性两大类。（1）外源性致热源：

产生并释放内源性致热源微生物病原体及其产物炎症渗出物、无菌性坏死组织、抗原抗体复合物中性嗜酸性粒细胞单核-吞噬细胞系统

发生机制

（2）内源性致热源血-脑屏障体温调节中枢

交感神经皮肤血管及竖毛肌收缩

散热运动神经骨骼肌紧张性增高或寒战

产热

白细胞介素肿瘤坏死因子干扰素发热发生机制2.非致热源性发热：①体温调节中枢直接受损，如颅脑外伤、出血、炎症等；②引起产热过多的疾病，如癫痫持续状态、甲状腺功能亢进等；③引起散热减少的疾病，如心力衰竭、广泛性皮肤病等。病因

1.感染性发热(infectivefever)

各种病原体引起的急性、慢性、局限性、全身性感染，均可引起发热。2.非感染性发热（noninfectivefever）：

无菌性坏死物质吸收；抗原抗体反应；

内分泌与代谢障碍；

皮肤散热减少；体温调节功能失常；自主神经功能紊乱

临床表现

（一）分度：以口腔温度为标准1．低热37.3℃~38℃2．中度发热38.1℃~39℃3．高热39.1℃~41℃4．超高热41℃以上提示：腋温＜口腔温度0.2~0.4℃

肛温＞口腔温度0.3~0.5℃（二）发热的临床过程与特点

：体温上升期：产热＞散热

皮肤苍白、无汗，寒战后体温骤升或缓升

骤升型：体温在