抗抑郁药的临床应用课件

抗抑郁药的临床应用

绍兴市第七人民医院

梁胜林2019/11/271.情感障碍的单胺学说1965年SchildkrautJJ首先提出情感障碍发病的儿茶酚胺学说,认为某些抑郁症的发生与儿茶酚胺、尤其是NE在重要脑区的绝对或相对缺乏有关；1970年VanPraagHM等发现患者脑脊液5-HIAA含量低下；1972年CoppenA等提出，5-HT功能异常与情绪低落及自杀行为等存在关联；

此后，

CoppenA根据有关NE和5-HT系统研究提出综合这两种递质系统的学说，认为5-HT系统低下为NE功能的改变所致的情感障碍提供了基础，在5-HT功能低下的基础上，NE功能低下出现抑郁，而NE功能亢进则表现为躁狂。6/25/20242.情感障碍的单胺学说

从此，改善和提高与情感障碍相关的神经递质代谢成为开发和应用抗抑郁药物治疗抑郁症的主要理论基础和重要手段之一。6/25/20243.MAOMAOMAOMAO单胺类神经递质（5-HT、NE和DA)从相应的神经元突触前膜释放后的代谢过程：1、大部分（95%以上）经突触前膜的转运体再摄取；2、部分在突触间隙被MAO降解；

3、仅小部分（<5%）分别作用于相应的神经元后膜，产生理化反应，传导神经信号和冲动，产生情绪效应

4、更小部分经由血液入循环系统进一步降解。神经元突触前膜神经元突触后膜突触间隙突触间隙

4、进入血循环后降解

1、转运体再摄取

2、

2、3、作用于突触后膜产生情绪效应

MAOMAOMAO5-HTNE2、被MAO降解6/25/20244.不同神经递质系统作用与抑郁症症状的关系冲动性食欲攻击性驱动力心境，情绪认知功能意愿精力兴趣DANE5-HTBermanRM,etal.Transientdepressiverelapseinducedbycatecholaminedepletion:potentialphenotypicvulnerabilitymarker?ArchGenPsychiatry.1999May;56(5):395-403.机制6/25/20245.抗抑郁药物治疗各种抑郁状态不会提高正常人的情绪部分药物对强迫、惊恐和焦虑也有效6/25/20246.MAOI抗抑郁药的发展19501960 1970 1980 19902000非选择性抗抑郁药TCA

SSRI选择性5-羟色胺重吸收抑制剂SNRI去甲肾上腺素及5-羟色胺抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺抗抑郁药NaSSA→↑新型抗抑郁药

7.

阿米替林丙米嗪氯丙咪嗪曲米帕明曲米帕明阿莫沙去甲替林地昔帕明TCA苯乙肼反苯环丙胺MAOI西酞普兰氟西汀氟伏沙明舍曲林帕罗西汀SSRISARI[奈法唑酮]曲唑酮吗氯贝胺RIMASNRI度洛西汀文拉法辛-XRNDRI安非它酮-SRNaSSA米氮平[米安舍林]ASRI艾司西酞普兰

NRI瑞波西汀不同受体药理学特征的抗抑郁药6/25/20248.

抗抑郁药物的疗效和不良反应由其受体药理学和药代动力学特征决定6/25/20249.

各类抗抑郁药不同的受体药理学特征及相应的不良反应

6/25/202410.

抗抑郁药DA再摄取抑制H1阻断ACH阻断Alpha1阻断Alpha2阻断5-HT2激动5-HT3激动5-HT再摄取抑制NE再摄取抑制精神运动激活精神病镇静／困倦体重增加视物模糊口干便秘窦速尿储留记忆障碍阴茎异常勃起体位低血压头晕反射性窦速口干尿储留震颤胃肠道功能紊乱激活效应恶心性功能障碍激活副作用RichelsonECurrentPsychiatricTherapy1993;232-2396/25/202411.1、TCA——

5种药理作用6/25/202412.

1）三环类抗抑郁剂（TCA）1、阻断H1受体导致困倦、嗜睡、体重增加

；2、阻断M1受体导致视物模糊、口干、便秘、窦速、尿储留、

记忆障碍；3、阻断NRI受体可引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状；StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)6/25/202413.TCA的临床特点价格便宜与新药一样有效对严重抑郁可能更有效药物副作用是影响其广泛应用的主要原因6/25/202414.TCA的慎用不能耐受日间镇静、尿潴留、便秘的患者超重的患者自杀的患者（过量易致死）心血管疾病严重心肝肾疾患、粒少、青光眼、前列腺肥大、妊娠癫痫、老年人慎用6/25/202415.2）5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)6/25/202416.兴奋或阻断5-HT受体不同亚型引起的不同临床效应5-HT1受体兴奋5-HT2受体兴奋5-HT3受体兴奋抗抑郁性功能障碍恶心抗焦虑焦虑不安呕吐头晕激越头疼失眠5-HT2受体阻断5-HT3受体阻断缓解抑郁减轻焦虑减轻焦虑减少恶心防止头疼增强记忆体重增加改善睡眠17.

StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)

5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）6/25/202418.

1、抑制5-HT2c受体可降低食欲和减少摄食，导致焦虑增加；2、5-HT2激活时与失眠、焦虑/激动不安和性功能障碍有关；

5-HT3激活时与恶心、呕吐、头痛有关。3、抑制NRI与引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状有关，4、抑制2D6和3A4：显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血

药浓度，导致药物相互作用；StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)6/25/202419.1、抑制m-Ach受体：长期作用可引起过度镇静、认知损害、与酒精明显相互作用的可能机制；2、抑制CYP2D6显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药

物相互作用；3、抑制NOS（一氧化氮合成酶）受体：损害性功能、尤其是勃起功能、有助于动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成；

StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)6/25/202420.抑制CYP3A4和1A2影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药物相互作用StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)6/25/202421.

西酞普兰和舍曲林对肝脏P450酶的影响较少，与其他药物合并使用时，发生药物相互作用的可能性较少；

临床上SSRIs所致的其他不良反应较少，耐受性、可接受性良好。但5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应仍较常见。StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)6/25/202422.ASRI

ASRI艾司西酞普兰6/25/202423.艾司西酞普兰的5－羟色胺双作用机制

=增强的5－羟色胺再摄取抑制作用Sanchez20066/25/202424.

选择性最强的5-HT再摄取抑制剂SSRI类药物对人体单胺类物质的亲和力Ki(nM)亲和力比值5-羟色胺(5-HT)去甲肾上腺素(NA)多巴胺(DA)NA/5-HTDA/5-HT草酸艾司西酞普兰1.1784127410710025000西酞普兰1.6619016540390010000舍曲林0.2671422270085氟伏沙明2.31427167906207300氟西汀1.159937645403400帕罗西汀0.1452684502700此外还发现艾司西酞普兰及其去甲代谢产物对140余种受体及结合位点均无明显亲和力Owensetal.,2001Sanchezetal.,200325.药动学：血浆蛋白结合率低舍曲林95%95%80%98%草酸艾司西酞普兰帕罗西汀氟西汀与其他药物发生相互作用的可能性较低合并用药最可靠的选择6/25/202426.SSRI药理特点主要药理作用是选择性抑制5－HT再摄取，使突触间隙5－HT含量升高达到治疗目的。有效率均在60%－79%，一年复发率在13%－26%之间。特点是抗胆碱能反应小，对心血管等脏器影响小，镇静作用较轻，耐受性好，服用方便。白天服用，常在早餐后服用，如出现倦睡、乏力可改为晚上服。年老体弱者从半量或1/4量开始，缓慢加量。6/25/202427.SSRIs适应症和禁忌症适应症：各种不同类型和不同严重程度抑郁症、非典型抑郁－TCAS无效或不能耐受TCAS不良反应的老年、躯体疾病患者。－焦虑症－强迫症－创伤后应激障碍主要禁忌症：对药物过敏者。严重肝、肾病及孕妇慎用。禁与MAOIS、氯米帕明、色氨酸联用。慎与锂盐、抗心律失常、降糖药联用。6/25/202428.SSRI的临床特点不同靶症状的剂量、起效时间、耐受性和疗效不同多数副作用是短时、一过性、可产生耐受的对具体患者不同SSRI的耐受性及疗效不同合并用药常常增强疗效和耐受性对严重抑郁疗效不如TCAs疗效在较长时间停药后才逐渐消失6/25/202429.氟西汀的临床特点抗抑郁作用对于厌食症和贪食症的患者有效改善精神运动性迟滞，改善认知功能性功能障碍和激越性失眠患者避免使用半衰期长，活性代谢产物半衰期更长对NE和5HT2C选择性低6/25/202430.西酞普兰的临床特点选择性最强的SSRICYP2D6抑制弱过量安全激越和睡眠紊乱患者避免使用少有性功能障碍胃肠系统的副作用少没有明显的失眠、焦虑、激越作用6/25/202431.氟伏沙明的临床特点对强迫及焦虑抑郁混合状态有效阻断茶碱、氯氮平代谢，合用时应减量有撤药反应和胃肠症状对多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免使用6/25/202432.舍曲林的临床特点CYP2D6弱抑制剂腹泻较多见对惊恐患者常激活和致惊恐作用对DA具有一定选择性具有抗抑郁作用多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免使用6/25/202433.帕罗西汀的临床特点对各类焦虑障碍有效对乙酰胆碱具有一定选择性，因此有轻度抗胆碱副作用停药太快可能有撤药反应，如静坐不能、肌张力障碍、不安、胃肠症状、头晕惊恐治疗的耐受性好对焦虑抑郁混合状态有效睡眠过多、迟滞、失眠或性功能障碍者避免使用6/25/202434.SSRI对中枢系统的作用谱

镇静作用vs.激活作用镇静作用激活作用氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰氟西汀舍曲林以上结果来自加拿大抑郁症诊断和药物治疗指南以及药物制造厂家关于不良反应发生率的报告

ReesalR.Diagnosis200135.

3）5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）

StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)6/25/202436.SNRIs的代表药物：文拉法新、度洛西汀和米那普仑此类药物对M1、H1、ɑ1受体作用轻微，故抗胆碱能、镇静、体位低血压等症状较轻；主要副作用为5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应；3%的患者可有轻度血压增高（舒张压上升1-7.5mmHg）；少数病人转氨酶和血清胆固醇升高；精神病学/沈渔屯主编--4版北京，7016/25/202437.

米那普仑是平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂SNRI被阻滞的NE再摄取转运体5-HTNE被阻滞的5HT再摄取转运体根据临床前研究：米那普仑能平衡地抑制5-HT和NE再摄取米那普仑对多巴胺的再摄取没有影响米那普仑与其它神经递质没有亲和力6/25/202438.抗抑郁药对NE&5HT重吸收转运体的抑制作用(Ki,nM)比较BymasterFP,etal.ExpertOpin.Investig.Drugs(2003)12(4)药物NE5HTNE/5-HTRatio米那普仑2001231.6度洛西汀7.50.89文拉法辛24808230氟西汀2400.81296帕罗西汀400.13308舍曲林4200.291448西酞普兰40701.23391米那普仑对5HT&NE重吸收抑制剂作用最均衡6/25/202439.文拉法辛：临床特点低剂量时不优于SSRI起效时间可能比其他抗抑郁药更快中至高剂量可能对抵抗SSRI的病例有用中至高剂量的耐受不怎么好文拉法辛撤药反应常见（胃肠反应、头晕、出汗等）药物相互作用可能性低（除MAOI外）6/25/202440.4）去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂（NɑSSA）

代表药米氮平与TCA和SSRIs比较，药理学方面的优势是对5-HT2和5-HT3受体没有激活作用，避免了5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应；

对H1-受体亲和力较高，有镇静、倦睡作用、食欲增加和体重增加等副作用。精神病学/沈渔屯主编--4版北京，7016/25/202441.5）去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制（NDRI）

代表药安非他酮，其药理学特征是无明显的5-HT再摄取抑制作用，故无SSRIs类药物的不良反应；

与SSRIs相比，安非他酮导致性功能障碍发生率低，镇静作用较少，很少有体重增加和撤药反应；

其疗效与其他抗抑郁药物相当，可用于戒烟、注意缺损多动障碍（ADHD）的治疗，对肥胖也有疗效；

安非他酮具有良好的耐受性。但临床研究发现少数患者出现癫痫发作，临床调查结果发现，每日剂量低于450mg，癫痫发生风险很低。精神病学/沈渔屯主编--4版北京，7016/25/202442.

6）奈法唑酮和曲唑酮(SARI）

奈法唑酮是曲唑酮（美舒郁）的类似药。副作用较之减少。对5-HT能系统作用独特，优点是性功能障碍少，不引起体重增加和较早减轻焦虑和失眠症状，缺点是有镇静作用。奈法唑酮是5-HT2受体拮抗剂和弱的5-HT再摄取抑制剂（SARI）；在突触前抑制神经元再摄取5-HT和NE，对5-HT再摄取抑制比曲唑酮强，但比SSRIS和文拉法辛弱得多。突触后拮抗5-HT2A受体，其抗抑郁作用与此有关，也与其激活作用小和性功能少有关。6/25/202443.7）去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀（NRI）NRI

NRI

FDA批准用于治疗：1、抑郁症；2、心境恶劣；3、惊恐障碍；4、注意缺损多动障碍6/25/202444.瑞波西汀（NRI）的受体药理学特征增加去甲肾上腺素，亦可能增加前额叶皮质的多巴胺；阻断去甲生上腺素的再摄取；推测可增加去甲肾上腺素的神经传导；去甲肾上腺素在前额叶皮质的再摄取使多巴胺失活，致使此脑区缺少多巴胺递质，瑞波西汀能增加这部分脑区的多巴胺神经传导。6/25/202445.瑞波西汀（NRI）主要的不良反应失眠，头晕，焦虑，激越；口干便秘；排尿犹豫，尿储留；性功能障碍（阳痿）；与剂量相关的低血压。

无体重增加和镇静的报告6/25/202446.

8）非单胺能（褪黑激素能）抗抑郁药

阿戈美拉汀

阿戈美拉汀兼有褪黑激素能激动剂和互补性5-羟色胺2c（5-HT2c)拮抗剂作用而发挥抗抑郁作用。

6/25/202447.

昼夜生物节律的再同步化抗抑郁剂的特征同步化作用机制抗焦虑特征改善睡眠质量和模式保持性功能MT1/MT2激动5-HT2c拮抗

＋

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阿戈美拉汀抗抑郁机制阿戈美拉汀抗抑郁机制6/25/202448.

阿戈美拉汀的和耐受性不良反应与其他抗抑郁药相比具有良好的耐受性，不良反应与安慰剂近似，不影响体重和性功能，无撤药综合征；在临床研究中显示头晕是唯一较安慰剂有显著差异的副作用；第一个月内出现血清谷丙转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶的单纯性、可逆性的升高，总体发生率为1.1%，剂量治疗时预防性检查肝功能，随后6周、12周及6个月后定期复查。阿戈美拉汀禁用于肝功能受损患者。6/25/202449.

杜绝抗抑郁药不合理联用6/25/202450.

联用抗抑郁药的药物相互作用

目前，临床上抗抑郁药物以及抗抑郁药物与治疗躯体疾病药物之间的不合理联合使用有不断增多的趋势，由此所产生的不良反应、特别是药物相互作用所带来的潜在危害却未引起足够的重视，评估治疗效益与风险的原则得不到有效贯彻，将严重损害着患者的身心健康，有碍治疗水平的提高！6/25/202451.服用前后：制剂不相容药代动力学相互作用：胃肠道：影响药物吸收，生物利用度

血浆：血浆结合蛋白（临床意义不大）肝脏：氧化、降解、共轭等CYP450（1A2、3A、2C9、2C19、2D6）肾脏：药物排泄药效学相互作用：靶器官

药物相互作用可能的环节/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm110632.htm血脑屏障靶点系统循环肝脏门静脉肠上皮细胞小肠肾脏药物代谢产物减少药物向靶点输送的过程增加药物向靶点输送的过程6/25/202452.

CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4个药酶;上述4种CYP占药物代谢的约90%;;CYP3A4约占60%CYP2D6约占30%,是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶个体差异范围一般为4~40倍