2023从CAR-T出发看免疫细胞疗法面临的挑战及应对策略报告

从CAR-T出发看免疫细胞疗法面临的挑战及应对策略丁香园Insight数据库关于Insight数据库Insight数据库()是丁香园在药学领域建立的数据情报平台，专注于医药行业性评价、市场准入等国内外药品全生命周期基础数据。关于Insight自研报告Insight自研报告是由Insight医药分析师整合分析输出的报告，数据来源以Insight数据库中的数据为主。目前分为全球新药月报、行业研究专题报告等类型，可通过关注【Insight数据库】公众号及时获取相关内容。2概览摘要足的临床需求；故本报告旨在从当前发展最为成熟且已取得突破性进展的CAR-T视角切入，梳理免疫细胞疗法当前以及未来可能会存在的挑战与局限，并归结相应解决策略。Insight数据库专注于全球新药及系列模块数据的收集与结构化，为新药研发助力，提供更高效的行业洞察与分析视角TIL主要来源肿瘤组织，较CAR-T具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；TCR-T识别抗原主要依赖MHC递呈，使其胞杀伤活性作用，为实体瘤开辟了新的可能性可通过多种开关设计策略，使免疫细胞在“开关”之间灵活切换，能够精准控制活性；逻辑门控通过对正常细胞和肿瘤细胞抗原的区分，注问题；基因编辑技术和其他细胞类型或可解决免疫排斥3缩略词AcronymAML：急性髓系白血病ALL：急性淋巴细胞白血病T-ALL：T细胞急性淋巴细胞白血病CLL/SLL：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤GBM瘤TNBC：三阴性乳腺癌TAA：肿瘤相关抗原TSA：肿瘤特异性抗原MRD：微小残留病(缓解率)CRS：细胞因子释放综合征ICANS胞相关神经毒性综合征GvHD植物抗宿主病4CONTENTCONTENT5免疫细胞疗法发展历程及法规监管政策6免疫细胞CAR-TTCR-TCAR-TILCAR-NKTCR-NKCAR-MγδTCAR-γδTTCR-γδT手术手术切除肿择免疫细胞CAR-TTCR-TCAR-TILCAR-NKTCR-NKCAR-MγδTCAR-γδTTCR-γδT手术手术切除肿择免疫细胞疗法：指在体外扩增、活化自体或异体免疫细胞如淋巴因子激活的杀伤免疫细胞疗法：指在体外扩增、活化自体或异体免疫细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL细胞)、基因工程改造免疫细胞 。免疫细胞疗法过程及免疫细胞分类肿瘤免疫疗法通过激活免疫系统来治疗癌症，是继手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗之后的肿瘤治疗领域的新突破。肿瘤免疫疗法可分为主动免疫、被动免疫和联合免疫。主要指免疫细胞疗法；•被动免疫则是借助外源物质发挥抗肿瘤作用，主要包括单克隆抗体、淋巴细胞和细胞因子等；T而这种限制可以通过免疫细胞疗法来克服。靶向治疗需的特靶向治疗需的特阻止肿T细胞TIL细胞NK细胞DC细胞免疫或来激活疫系癌症，有望治愈癌症化疗药物坏或阻止肿放药物坏或阻止肿放疗死恶性肿TTregCAR-TregTCR-TregNKTNKT、CAR-NKTTCR-NKT7CAR-TCD3ζ胞内结构域和scFv组成第一代CARTILTIL首次用于黑色素瘤临床治疗并取得积极疗效TCR-CAR-TCD3ζ胞内结构域和scFv组成第一代CARTILTIL首次用于黑色素瘤临床治疗并取得积极疗效TCR-TTCR基因转导至T细胞后可产生细胞毒性T细胞CAR-T增加CD28/4-1BB共刺激域组成CD19靶向第二代CARCAR-T首位白血病儿童接受CAR-T疗11年TILLifileucelFDAPDUFA延长至2TIL首款TIL细胞疗法Lifileucel8月申请上市国内CAR-TNMPA首次批准CAR-T药物 (阿基仑赛)治疗LBCLCAR-T上市FDA首次批准CAR-T药物 治疗BCP-ALLTCR-T首款TCR-T细胞疗法Afami-cel12月申请上市TILTILTIL用于小鼠肿瘤模型治疗癌症负负面事件国内“魏则西事疗法监管逐渐规范化8和基因治疗应意的方向1998Guidance和基因治疗应意的方向1998GuidanceforHumanSomaticCellTherapyandGeneTherapy治疗和基因治疗指南llsCellularandTissueBasedProductsGuidanceforIndustry定人体细胞、组织以及细胞和组的资格和基因治疗产品的效能试验d与基因治疗产品临床前评南ellsTissueseBasedProductsMinimalologousUse胞、组织以及基于细胞和管注意事项ensedanddGeneTherapyProductsalthEmergencyidanceforIndustry究性细胞和基因治疗产品虑行业指引2022ConsiderationsfortheDevelopmentofChimericAntigenReceptor(CAR)TCellProducts;DraftGuidanceforIndustry嵌合抗原受体(CAR)T细胞产品开行业指南2023ManufacturingChangesandComparabilityforHumanCellularandGeneTherapyProducts;DraftGuidanceforIndustry和基因治疗产品的生产变性行业指南草案美国美国FDA的CBER监管体系，主要由法律、法规、管理制度与为低风险产品和高风险产品两大类进行分类管理。美国在细胞治疗产较为成熟完整的监管体系。1984年，美国即提出由NIH和FDA开展双监管模式对CGTFDA发布人类细胞等供体资格的行业指南，并且在2020年分别发并发布COVID-19突发公共卫生事件期间细胞和基因疗法行业指变化与可比性的行业指南草案，提供了FDA目前对基于生命周期方产品质量影响的可比性研究。美国免疫细胞疗法主要政策9中国免疫细胞疗法主要政策2009《医疗技术临床应用管理办法》《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》批第三类医疗技术《关于取消非行政许可审批事项的决定》三类医疗技术临床应用准入审批《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》医疗技术临床应用准入审批取消后加中国免疫细胞疗法主要政策2009《医疗技术临床应用管理办法》《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》批第三类医疗技术《关于取消非行政许可审批事项的决定》三类医疗技术临床应用准入审批《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》医疗技术临床应用准入审批取消后加疗技术目录、细胞治疗、干细胞与再生医学国际竞争力的医药生物技术产业体系2017《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则 (试行)》导按照药品研发及注册的细胞治疗研究与评价工作床研究考虑要点》CAR-T细胞产品的质量控制检测临床评价两个方面提出指导性意见剂制备质量管理规范》的质量《免疫细胞疗法产品临床试验技术指导原则 (征求意见稿)》申请人及开展药物临研究者提供更具针对性的建议和指南《免疫细胞疗法产品临床试验技术指导原则 (试行)》胞疗法产品开展临床试验时若干技术2022《嵌合抗原受体T细胞治疗药物临床应用技术规范(2022版)》临床医生、临床药师、护师及药企在CAR-T临床应用中的分工与职责调整发展2016探索发展中国在细胞治疗领域的基础研究和临床试验方中国在细胞治疗领域的基础研究和临床试验方面开展较早，但是性不强。随着多项鼓励创新药发展的政策发布，免疫细胞疗法项目骤增。始加强生物安全、基因技术和生物医学等领域的立法。2017年，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》高速发高速发展2016-至今2009-201690s-2009免疫细胞疗法竞争格局分析114 2 4110免疫细胞疗法临床试验全球登记数量试验地区包含中国的免疫细胞疗法临床试验登记数量2010.01.01-2023.09.30，全球共有2555项免疫细胞疗法相关临床试验登记，其中试验地区包含中国的共有1234项(48.3%)；2016年起，中国已细胞临床试验主要开展地区66420304 2 4110免疫细胞疗法临床试验全球登记数量试验地区包含中国的免疫细胞疗法临床试验登记数量2010.01.01-2023.09.30，全球共有2555项免疫细胞疗法相关临床试验登记，其中试验地区包含中国的共有1234项(48.3%)；2016年起，中国已细胞临床试验主要开展地区66420302016年至今历年免疫细胞疗法全球/中国达到各个阶段的项目数统计94193923124392312437404IIII批准上市2023Q322212019181716551551881 2 32010年至今免疫细胞疗法临床试验登记统计20102011201220132014201520162017201820192020202120222023Q312注：数据来源于Insight数据库全球新药、全球临床模块，截止2023Q3免疫细胞疗法类别统计77%T细胞TIL细胞NK细胞DC细胞胞非积极 未知分期早期临床临床II期临床III期批准上市49T细胞疗法CAR-TTCR-TγδT细胞疗法免疫细胞疗法类别统计77%T细胞TIL细胞NK细胞DC细胞胞非积极 未知分期早期临床临床II期临床III期批准上市49T细胞疗法CAR-TTCR-TγδT细胞疗法CAR-γδTTCR-γδTTreg细胞疗法CAR-TregTCR-TregNKT细胞疗法CAR-NKTTCR-NKT 71265663331TIL细胞 7435124334临床II期临床III期非积极临床前未知分期申请上市 933143121早期临床222%3%8%3T细胞相关细胞治疗研发阶段统计其其他免疫细胞(除T细胞)治疗研发阶段统计13注：数据来源于Insight数据库全球新药模块，其中申报/获批临床、Ⅰ期临床并入早期临床阶段，Ⅰ/Ⅱ期并入Ⅱ期，Ⅱ/Ⅲ期并入Ⅲ期统计，截止2023.10.089109.548264.918125.995441.9174631.52863.51195.7778456.684256301132233220162017201820192020202120222023Q3 2 3境内交易licenceoutlicencein 3 2 6 2 2 3 3 242 9109.548264.918125.995441.9174631.52863.51195.7778456.684256301132233220162017201820192020202120222023Q3 2 3境内交易licenceoutlicencein 3 2 6 2 2 3 3 242 0002016年至今全球免疫细胞疗法医药交易数量及金额已披露交易总金额统计(百万美元)总交易事件数统计交易金额交易事件数113452.9620162017201820192020202120222023Q302016年至今中国企业免疫细胞疗法医药交易数量及金额已披露交易总金额统计(百万美元)1022.66总统计交易金额交易事件数438.9438.92640064224.54224.5202016年至今中国企业免疫细胞疗法医药交易事件行为一览44 5 620162017201820192020202120222023Q314注：数据来源于Insight数据库医药交易模块，截止2023Q3全球免疫细胞疗法交易金额TOP10交易事件目额 (百万美元) (百万美元)购-PoseidaTherapeutics2022-08-03CAR-TP-BCMA-ALLO1,P-CD19CD20-ALLO16220110ArcellxKitePharma合作,投资2022-12-09CAR-TCAR-TddBCMA4225225授权/许可h权,投资FT555,KLK2靶向iPSC来源CAR-T(Fate)权,投资-neTherapeutics-QuellTherapeutics合作,授权/许可,期权2023-06-09CAR-TregType1Diabetes(Quell),InflammatoryBowelDisease(Quell)208585echnologies-ImmaticsModernaTherapeutics2023-09-11TCR-T-190012015注：数据来源于Insight数据库医药交易模块，截止2023Q3免疫细胞疗法热门赛道研发趋势与挑战682207740682207740•CAR-T疗法技术不断迭代，已发展至5代；近几年全球CAR-T研发热度不减，全球CAR-T管线历年新增数量呈逐年递增趋势，有望赶超国际先进水平子子CD代CD3-ζ+CD28/4-1BB增加了1个共刺激区CD28或4-1BB，增强T细 代DBB强疗效DBB全球CAR-T管线历年新增数量国内外CAR-T管线研发阶段分布情况中国中国海外71642201820192020202120222023至今临床前申请临床临床中临床I期临床I/II期201820192020202120222023至今2017年至今国内CAR-TIND申报/获批数量申请临床批准临床2017201820192020202120222023至今•国内外CAR-T管线血液肿瘤靶点重合程度大，集中度高，Top10靶点均占据近50%；实体瘤靶点相对较为分散，国内靶点集中度相对更高，Top10靶点占20%•国内外CAR-T管线血液肿瘤Top10适应症几乎全部重合，实体瘤适应症具有一定差异；整体来看，国内较国外适应症集中度更高一些国内外CAR-T管线靶点分布情况国内外CAR-T管线适应症分布情况DMADMADDDLD550.1776DCD22DPRCDLDDD中国海外043434343中国332214332214134131312108.8.704545MLMLLMLMLLLRGPC39GD28IL13RA27ROR16CEACAM54PSMA CLDN-18.2GPC3HER2GUCYGUCY2C3220201310985550NBPCaTNBC海外NBPCaTNBC99GBMOCPCGCLCHCCCRCLivercancer中国2518注：数据来源于Insight数据库，截止2023.10.10，仅统计积极项目，中外合作开发项目重复统计，红框代表差异部分性靶点BCMACART机构获批适应症(最高线数)cleucel-1BB+CD3国-1BB+CD32021/2/5ARI01--1BB+CD3-leucelma-1BB+CD32021/3/3MM4线)赛-1BB+CD3万2021/9/1kti-1BB+CD3MM4线)-1BB+CD319注：数据来源于Insight数据库持久性不足&高复发武装增强型CAR-T双/多靶点CAR-T实体瘤靶点缺乏&肿瘤微环境差异化靶点+创新策略CAR-T替代疗法：TIL和TCR-T、CAR-M持久性不足&高复发武装增强型CAR-T双/多靶点CAR-T实体瘤靶点缺乏&肿瘤微环境差异化靶点+创新策略CAR-T替代疗法：TIL和TCR-T、CAR-M可调节开关CAR-T逻辑门控CAR-T异体CAR-T/InVivoCAR-T性细胞因子风细胞因子风暴&非靶向肿瘤毒性制备流程制备流程复杂&价格昂贵20注：数据来源于Insight数据库••武装增强型CAR-T•双/多靶点CAR-T21注：数据来源于Insight数据库CycloCARCycloCAR发的核心关键为改善CAR-T持久性和增殖能力CARTT效CAR-T治疗后复发情况性复发率为35.5%CARCAR-T增强策略工程改造以表达细胞因子及其受体•细胞因子可以自分泌方式增加T细胞的存活和扩增存在的免疫抑制细胞因子免疫检查点阻断(不能逆转耗竭)TIM3、TIGIT•表达分泌免疫检查点抗体•与免疫检查点抑制剂联合使用莱芒生物莱芒生物代谢增强细胞治疗平台Meta10C技术：•基于前沿人工智能创新+免疫代谢重编程设计可表达IL-10CAR-T•促进终末耗竭T细胞氧化磷酸化代谢重编程T现持续的增殖Meta10-19CAR-T•复发/难治性弥漫B-NHL首例受试者获得完全缓解并出院•给药剂量仅为常规CD19CAR-T给药剂量的5%•成本可能将控制在10万元以内科济药业CycloCAR平台loCARILCCL构建靶向实体瘤CAR-Tb.IL-7作为一种细胞因子，可增强CAR-T细胞的增殖和树突状细胞募集到肿瘤部位c.体内研究中，在实体瘤模型无需环磷酰胺预处理的条件下，显示出优于传统CAR-T细胞或7x19CAR-T细胞(共表达IL-7和CCL19)的治疗效果CDCD22CDCD20CD19|CD20|CD22CDBCMACD19*XCDCLL-1其他组合95.7CDCD22CDCD20CD19|CD20|CD22CDBCMACD19*XCDCLL-1其他组合95.7MRD•MRD代表癌症持续存在和临床进展可能验证双/多靶点CAR-T临床在研项目20CD19占比7753530常见双靶CAR模式并联型CAR串联CAR串联环形CAR同刺激力高于串联低复杂复杂优卡迪串联CD19/CD22CAR-T急性淋巴细胞白血病Ⅰ/Ⅱ期临床结果(2023.04Nature)CD19CAR-T(n=122)串联CD19/CD22CAR-T(n=50)序贯CD19/CD22CAR-T(n=20)CD19CAR-Tvs串联CAR-T.0%98.0%.2%P=0.006.4%100.0%-P=0.01776.3%%P=0.006771.1%%-亘喜生物CD19/BCMA双靶点CAR-TGC012FIMS2023NCT04935580IMS2023NCT04935580•39%至97%的NHL临床样本会表达BCMA••差异化靶点+创新策略CAR-T•替代疗法：TIL和TCR-T、CAR-M24注：数据来源于Insight数据库CAR-T实体瘤靶点项目状态分布y轴：积极项目比例XX轴：项目数Insight数据库靶点分析模块可助力寻找潜力靶点：提高靶向性CLDN6靶点：人组织中未见表达双抗双抗ADC单抗ART临床前批准临床临床Ⅰ期13211244BNT211CLDN6的mRNA疫+CLDN6CAR-T+CARVac BNT1)创创新策略pFAP-CAR-T增强浸润性p工程菌提供Target，精准定位肿瘤•成纤维细胞(CAF)为实体瘤微环境关键组成，FAP-•工程菌选择性地在肿瘤中生长，内含同步裂CAR-T能有效地克服物理屏障和TME渗透进肿瘤巢解电路，在肿瘤中裂解释放出ProCAR-•FAP-CAR-T与TAA靶向的Meso-CAR-T顺序给药，Target，招募CAR-T至肿瘤细胞可增强肿瘤浸润和杀伤性，可能会成为治疗抵抗性实体12临床前申请临床批准临床未知分期临床I期临床II期市3211312临床前申请临床批准临床未知分期临床I期临床II期市32113RTARTTCRTMHC润实体瘤TIL在研进展基因修饰基因修饰TIL基基因修饰TIL40%111•TIL细胞疗法在研项目积极的有90项，主要进度集中在临床Ⅰ期和临床前，最高进度为申请上市；•近年来，通过基因修饰TIL提高靶向性/疗效成为主要趋势，目前基因修饰TIL项目占比达到40%。TCR-T在研进展TCR-T项目数4318718 III期批准临床批准临床•TCR-T细胞疗法在研最高进度为申请上市TCR和CAR比较：•TCR是一种异二聚体，由两条不同的跨膜多肽链α链和β链组成。TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞。段，将TCR胞外区替换成单链抗抗原，通过胞内共刺激分子传递TCR和CAR与肿瘤细胞的识别和作用模式TIL/TCR-TvsCAR-TMHC风暴CRS＋--＋＋＋＋＋＋＋＋织--＋--一般制备流程60-100天Gen22天CAR-TIL一般制备流程60-100天Gen22天CAR-TILTIL疗法制备难度大、操作流程复杂、商业化具备风险，制备工艺优化缩短制备时间和使用基因修饰方案打造基因编辑型TIL提高靶向性/疗效成为主要发展趋势利非伦塞(Lifileucel)-首款申请上市的TIL细胞疗法狙击黑色素瘤完成BLA申请延长PDUFA至2024-02-2422023-03-242023-09-142023-05-262022-08-25BLABLA关键临床结果C-144-01•2022年5月公布的Cohort4(n=87)中，ORR为29%，其中3例完全缓•截至2023年6月16日，中位随访时间为48.1个月，4年的OS为22.2%，最长的反应持续了59.9个月，一次性给药的Lifileucel显示出了持久的疗效，•2023年10月公布的12名晚期粘膜黑色素瘤患者治疗结果显示：ORR为50%，在中位数为35.7个月的研究随访中，中位OS为19.4个月，安全性良好代号C-144-01组名Cohort2 Cohort4 Cohort4+Cohort2试验组 干预药利非伦塞适应症晚期(不可切除或转移性)黑色素瘤晚期粘膜黑色素瘤RR主主要终点29%mDoR次要终次要终点10.4monthsTIL细胞疗法优化策略： LN-145 LN-145Gen3临床II期GenGen36天策略2：基因编辑型TILIOV-4001PD-1inactivatedTIL设计原理：•设计原理：•使用CRISPR-Cas9技术构建针对PD1和CTALA4的scFv等其他各种抗原的CAR并且敲除PD-1基因•同时增加靶向性和抗肿瘤活性•目前处于临床I期用于实体瘤的治疗 •Iovance与Cellectis合作获得基因编辑平台TALEN®技术支持，敲除PD-1编码基•临床I/II期用于黑色素瘤和非小细胞肺癌例给药TCRTTCRT今年上市11113122111222NY-ESO-1NY-ESO-1AFPRASGVRASG11113122111222NY-ESO-1NY-ESO-1AFPRASGVRASGDRASGVCAFPC11TSATAA11227112313332RASGD11227112313332RASGDDPD-12124322批准临床临床I期临床I/II期临床II期申请上市1批准临床未知分期床I/II期ITCR-T适应症在研进展瘤胰腺癌非小细胞肺癌结直肠癌癌色素瘤急性髓系白血病总项目数瘤胰腺癌非小细胞肺癌结直肠癌癌色素瘤急性髓系白血病99899888 •TCR-T细胞疗法国内外靶点聚集度最高的是TAA•国外布局较多靶点仍是TAA(6/top12)•国内靶点更加聚焦TSA(7/top12)•TCR-T细胞疗法主要适应症布局为实体瘤，包括肝Adaptimmune已向FDA提交首款TCR-T细胞疗法Afamitresgeneautoleucel上市申请，其MAGEA疗滑膜肉瘤。•MAGEA4属于癌达水平约为15%-70%代号SPEARHEAD-1干预药艾基奥仑赛mPFS(independent)mPFS(investigator)mOS(independent)OS(12-month)OS(24-month)40%在SPEARHEAD-1中接受afami-cel治疗的晚期滑膜是有RECIST反应的患者 NYCETcells•设计优化TRuCs，使其具有新的靶点特异性和降低HLA限制性•靶向MSLN的单抗+TCR融合结构期NCT05451849 NYCETcells•设计优化TRuCs，使其具有新的靶点特异性和降低HLA限制性•靶向MSLN的单抗+TCR融合结构期NCT05451849别KRASG12D突变肿瘤•具有良好临床前活性和耐受性TCRTCR-T优化策略3、通用型TCR-T3、通用型TCR-T探索•通过删除内源性TCR和插入转基因TCR，物抗宿主病风险，有望打造通用型TCR-T细胞疗法1、抗原选择•相比较TAA，TSA不存在任何健康的细胞或的新抗原逐渐成为热门靶点VsdAbFabTCR融合，得到功能性TCR复合物。•优化过的TCR复合物能够在独立于HLA的情况下识别肿瘤细胞表面高度表达的抗原，利用完整的TCR机制来激活T细胞功能AFNTAFNT-212TC-510•通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，删除内TRAC/TRBC位点插入转基因NY-ESO-1靶向TCR。•敲除PD-1可能提高安全性并减少自身免疫引起的毒性，结合限制宿主免疫系统对同种异体T细胞排斥的策略有望得到通用T细胞29注：数据来源于Insight数据库，企业官网，PubmediiT和防止抗原阴性复发RMCAR-M吞噬肿瘤细胞及抗原呈递机制图CAR-M制备技术路线与主要细胞来源途径THP-1THP-1PBMC阻碍了其在临床的应用PBMCPSC泌免疫相关细胞因子、使PSC表企业技术平台可调节细胞治疗技术平台•在体外对骨髓细胞(包括单核细胞和巨噬细胞)•专有的病毒递送载体Ad5f35实现高效的基因CT临床试验，7名评估受试者中，有6名检测到肿瘤浸润(1名未评估)。未观察到严重的CRS、ICANS和主统毒性。30注：数据来源于Insight数据库全球新药模块，截止2023.10.10，仅统计积极项目，中外合作开发项目重复统计;企业官网，Pubmed挑战三：细胞因子风暴&非靶向肿瘤毒性••可调节开关CAR-T•逻辑门控CAR-T31注：数据来源于Insight数据库ANDgatelogic 胞抗原控制，识别正常组织时被CAR-T细胞识别才别几率•Tmod™利用肿瘤细胞中基因的缺失(杂合性丧失LOH)，来区分肿瘤与正常ANDgatelogic 胞抗原控制，识别正常组织时被CAR-T细胞识别才别几率•Tmod™利用肿瘤细胞中基因的缺失(杂合性丧失LOH)，来区分肿瘤与正常RT见CAR-T开关设计CAR形成或降解ARV 淋巴细胞凋亡CART活性开关CAR连接到抗原分子 (单抗)调节放大信号sCAR-TCLBR001+SWI019•仅在施用开关分子SWI019后观察CLBR胞的临床活性R•较已上市CAR-T，更高CAR-T细植水平而不会引起CRS或ICANS加率逻辑门控CAR-T动，靶标低表达一般不启其敏感性AB3ABAB3AB1015•仅对ALPG+和MSLN+瘤具有特异性•靶向ADGRE2CAR+靶向CCR挑战四：制备流程复杂&价格昂贵••异体CAR-T•InVivoCAR-T33注：数据来源于Insight数据库T自体、异体CAR-T生产过程自体异体CAR-T比较自体CAR-T异体CAR-T体群,iPSC,外周血,脐血等高度可变性，均一可控关GvHD,异体细胞排斥T和数量限制次用药免疫风险数年数月高400国内外异体CAR-T400国外55国外55项积极临床结果26737临床前研发早期临床I期临床I/II期临床III期异体CAR-T主要玩家及技术平台，代表性项目盘点19%19%60%12%5%1%2%%外周血PBMCiPSC脐血胎盘骨髓未知研发机构技术平台基因编辑技术避免GvHD避免HvGR代表性项目AllogeneAlloCART™TALEN敲除TCR国--外o敲除MHCICRISPR-CRISPR/Cas9敲除TCR敲除MHCICTX110(CD19)国内物略D达蛋下调MHCIThisCART19 %ICANS0GvHD0技术定位+切割TALEN%ICANS0GvHD0技术定位+切割TALEN借助固有修复途径进行插入(或倒置)、删失及基因融合无PAM限制，用范围广应应，CRISPR、、应AsingleguideDNA更安全(DNA不断裂)脱靶效应基因编辑技术CAR-T中的应用情况基因编辑技术原理及特点ARCUSARCUS,3%6%CRISPR/Cas12,5%CRISPR/Cas9,59%CRISPR,11%TALEN,16%碱基编辑,TALENALLO-501A•敲除CD52基因，联用抗CD52单抗ALLO-大B细胞淋巴瘤CRISPRCTX110•CRISPR/Cas9将CAR构建体精确地插入TRAC位点中和HvGRORR67%CRS(AllGr)56%CR41%ICANS9.4%GvHD0碱基编辑BEAM-201•敲除TRAC和CD52，预防GvHD和HvGR•敲除PD1延长疗效,敲除CD7预防自相残杀2023年9月完成首例给药35注：数据来源于Insight数据库，企业官网，Pubmed96433临床I期申请临床临床前96433临床I期申请临床临床前不同T细胞亚型T细胞亚型血占比MHC限制性是0.01~1%否比γδT否比否vGR比否表型CAR-NKT管线统计2临床前临床I期CAR-aNKTKUR-502双重杀伤机制•TCR介导的杀伤作用，较子CD1d及TCR在不同人体•CAR添加到NKT细胞 Ⅰ期临床结果有效性安全性非霍奇金淋巴瘤DCR71%ICANS0急性淋巴细胞白血病CR(6-M)29%GvHD0CAR-γδT管线统计国外国内55临床前申请临床临床I期临床I/II期AdicetBio博生吉TCBiopharm传奇生物KiromicBioIN8bioElpisExpression111254433221333322CAR-γδTADI-0013种杀伤机制•通过γδTCR抗肿瘤活性•CAR介导的抗肿瘤活性•含多种靶向肿瘤表面蛋白受体更高的安全性•表达与MHC非限制性γδTCR，降低GvHD风险B•有效性ORR71%，CR63%•安全性CRS(≥grade3)1例，ICANS(≥grade3)1例，GvHD0InVivoCAR-T布局企业机构间次额助usBio毒------era白---RO资-mmInVivoCAR-T体内递送策略关键特点mmAAVRNA-LNPRNA-NC++++--++因转移+---+++-免疫原性++TBDTBD慢病毒VivoVec平台胞总循环体积的40-60%CART久的B细胞再生障碍•在第一只动物中，在第30天后观察到独立CAR-T细胞扩增•没有与VivoVec给药相关毒性LNP-mRNA技术InVivoCAR-T用于治疗心脏损伤(宾大，2022)•编码成纤维细胞活化蛋白(FAP)的CAR的mRNA装载在靶向CD5的LNP中•注射48h后，检测到FAPCAR-T细胞(17.5%~24.7%)•两周后，观察到治疗小鼠的心脏功能显著改善49%49%•NK细胞制备途径广泛、成本低：可以从外周血(PB)、脐带血(UCB)、诱导多能干细胞(iPSC)及NK-92细胞系等多渠道获取；•CAR-NK更有利于成为“现货型”免疫细胞疗法产品，实现大规模产业化应用，兼具治疗费用低的优点；•NK细胞在体内的持续时间较短，CAR-NK安全性更高，可降低移植物抗宿主病(GvHD)，细胞因子释放综合征(CRS)风险。CAR-NK机制及技术概览图作用机制：•释放含穿孔素和颗粒酶的细胞质颗粒；•ADCC效应CAR-NK技术迭代历程代细胞外受体、一个跨膜域和一个细胞内信号域代族、TNFR家族或SLAM相关受体家族代技术上增加细胞内共刺激结构域代NK细胞来源渠道及特点CARNK细胞来源渠道及特点8%7%3%3%外周血造血干细胞iPSC外周血造血干细胞PBMC