NT-proBNP-在急性心力衰竭中的应用课件

NT-proBNP中国专家共识汇总内容心力衰竭的定义及分类NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用NT-proBNP的影响因素及其参考值心力衰竭定义

由于任何原因的初始心肌损伤(如：心肌梗死、心肌病、血流动力负荷过重、炎症等)引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和/或充盈功能低下。

主要表现：呼吸困难、无力和液体潴留。心力衰竭分类急性心力衰竭、慢性心力衰竭左心衰竭、右心衰竭收缩性、舒张性内容心力衰竭的定义及分类NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用NT-proBNP的影响因素及其参考值NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用NT-proBNP在急性心力衰竭诊断中的应用NT-proBNP在急性心力衰竭预后评估中的应用NT-proBNP在急性心力衰竭治疗监测中的应用NT-proBNP检测用于有急性症状患者的心力衰竭诊断和排除

国外评价NT-proBNP在急性呼吸困难中

鉴别心衰的研究新西兰Christchurch研究（2003年，205例）西班牙Barcelona研究（2004年，100例）PRIDE研究（2005年，599例）ICON研究（2006年，1256例）

Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948

PRIDE研究Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948前瞻性，盲性，针对599位到麻省总医院急症室主诉呼吸困难患者的研究急性呼吸困难中HF的最佳独立预测因素预测因素OR95%CIP

值NT-proBNP升高44.021.0-91.0<.001胸片间质水肿11.04.5-26.0<.001端坐呼吸9.64.0-23.0<.001袢利尿剂的应用3.41.8-6.4.01体检有啰音2.41.2-5.2.05年龄(每年)1.031.01-1.05.01咳嗽.43.23-.83.05发热.17.05-.50.03Januzzietal,AmJCardiol2005;95:94800.10.20.30.40.50.60.70.80.9100.20.40.60.811–特异性(假阳性)敏感度(真阳性)NT-proBNP诊断心衰准确性

优于临床判断

Combined,AUC=0.96NT-proBNPversus

ClinicalJudgment,P=.006Combinedversus

NT-proBNP,P=.04Combinedversus

ClinicalJudgment,P<.001NT-proBNP,AUC=0.94ClinicalJudgment,AUC=0.90截定点900pg/mL能为在呼吸困难患者中诊断急性心力衰竭提供极好的准确性

截定点 敏感性 特异性 PPV NPV 准确性 300pg/mL 99% 68% 62% 99% 79% 450pg/mL 98% 76% 68% 99% 83% 600pg/mL 96% 81% 73% 97% 86%

900pg/mL 90% 85% 76% 94% 87% 1000pg/mL 87% 86% 78% 91% 87%Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948独立于年龄Januzzietal,EurHJour2006;27:330NT-proBNP的国际合作1256位个体,720有急性心力衰竭使用年龄分层的NT-proBNP“纳入”截定点可提高心衰诊断的准确性

NT-proBNP最佳的心衰排除截定点是300pg/ml

NT-proBNP诊断急性心力衰竭时须进行年龄分层Januzzietal,EurHJour2006;27:33083%55%92%73%85%1800pg/mL所有>75岁(n=519)86%66%88%84%90%总共85%88%82%82%90%900pg/mL所有50-75岁(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL所有<50岁(n=183)准确性NPVPPV特异性敏感性最优截定点年龄分层中国NT-proBNP诊断急性心力衰竭相关研究作者年份急性心衰非急性心衰对照组例数中位数平均数(pg/ml)例数中位数平均数(pg/ml)例数平均数(pg/ml)崔喜梅200768

817.62/273.72pmol/L60

281.75/82.73pmol/L50188.51/53.42pmol/L孙国华200848

2932.80±1808.4452

282.73±239.055058.61±31.88杨利200825

961.10/324.521

151.50/78.31822.29/6.02王俊军200984

2993±18388

986±149

陈国锋200962

217254

156

李燕200940

3814.32±1326.2438

584.75±182.3630488.12±153.27李晶200896

9365.03±8302.1274

311.04±163.202083.46±42.21张绍武201070

1215±38660

196±40

温伟200761

359l±294332

429±119

陈吉威200930

1072.67士426.2432

44．88士8.22

黎志明2007623411

36106

方明200766

1458.62±791.3286

197.09±149.6810668.79±38.52张立建200884

2695.5±1940.76pmol/L26

305.74±124.02pmol/L30239.±89.76pmol/L中国NT-proBNP诊断急性心力衰竭相关研究中国近几年报道了十余篇NT-proBNP诊断急性心力衰竭的小样本研究多数研究结果与国外PRIDE、ICON研究结果相仿，300ng/ml的排除截点可较好排除急性心力衰竭可能国内对NT-proBNP诊断截点的研究尚未作过年龄分层研究和其它因素对截点影响的研究，目前十分需要进一步进行大样本的前瞻性观察，以提高临床鉴别诊断的效率。处理灰区值灰区值定义为介于‘排除’(300pg/ml)和按年龄调整的‘纳入’NT-proBNP值之间按年龄分层比起单个截定点减少了灰区值的结果在~20%的患者中仍然存在了解造成NT-proBNP结果灰区值原因的鉴别诊断很重要NT-proBNP位于灰区时的鉴别诊断冠状动脉缺血心力衰竭病史心肌疾病左心室肥厚限制性心肌病心尖球形综合征心肌炎中毒,如化疗心脏瓣膜病心房颤动或扑动先天性心脏病肺心病睡眠呼吸暂停肺动脉栓塞肺动脉高压

高排量(分流)贫血肾功能不全严重疾病细菌性败血症烧伤ARDS卒中HF可能性很小建议评估是否有非心源性的呼吸困难原因预后好可能为HF需要结合临床按需分类和进行治疗，可能早期出院很有可能HF按需分类治疗

如有HF病史，NT-proBNPΔ>25%很有可能是严重并存在高风险入院，严密监测NT-proBNP

<300ng/LNT-proBNP

>10000ng/LNT-proBNP

>按年龄调整的阳性NT-proBNP

灰区病史，体格检查，胸片，NT-proBNP检测NT-proBNP诊断急性心力衰竭流程

患者入院时有急性呼吸困难NT-proBNP在急性心力衰竭

预后评估中的应用NT-proBNP和预后

DCBAHF风险AHAHF分级在各心力衰竭阶段皆有预后价值的生物标志物…证据

COPERNICUS Val-HEFT PRIDE ICON GUSTO-IV,FRISC-II Richardsetal Kragelundetal HeartandSoul PEACE HOPE Zetheliusetal McKieetalNT-proBNP>5000ng/ml

提示心衰患者短期死亡率较高Januzzietal,EurHeartJ,2006;27:3300.850.900.951.00累计生存率P<.000010.700.750.80发作天数NT-proBNP<5,180ng/LNT-proBNP>5,180ng/L01020304060508070LogrankPvalue<.001NT-proBNP>1000ng/ml

提示心衰患者长期死亡率较高

Januzzietal,ArchInternMed,(2006;166:3150.91按年龄调整后的生存率0.60.70.8发作天数NT-proBNP<986ng/LNT-proBNP>986ng/L01002003004000.91按年龄调整后的生存率0.60.70.8发作天数NT-proBNP<986ng/LNT-proBNP>986ng/L0100200300400心力衰竭无心力衰竭NT-proBNP在急性心力衰竭治疗监测中的应用急性不稳性心衰治疗后NT-proBNP下降达30%是一个合理的目标

Bettencourtetal,Circulation,2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累计不住院生存降低>30%改变<30%升高

>30%时间(天数)0100200急性非稳定性HF治疗后NT-proBNP的基线变化与其心血管事件风险成正比有数据显示连续检测对于判断因HF住院预后的价值,但对于缺少缺少基线NT-proBNP值的患者治疗后NT-proBNP值>4,137ng/L强烈预示较差的预后1在此阈值以上每增加1000ng/L的NT-proBNP值,死亡或6个月内再入院的风险就增加8%1.Bayes-Genisetal,EurJHeartFail2004;6:3012.Bettencourtetal,Circulation2004;110:2168NT-proBNP对急性非稳定性HF的治疗检测

NT-proBNP在住院时应检测2次：入院时和治疗后急性不稳性心衰治疗后NT-proBNP下降达30%是一个合理的目标如果没有测基线时NT-proBNP水平，对于急性期治疗的目标应为NT-ProBNP<4000ng/L急性失代偿性HF患者病情好转时NT-proBNP仍升高，则说明其是高风险人群，建议考虑治疗方案是否充足，重新判断心衰的预后现行心衰指南观点2007中国慢性心力衰竭治疗指南：50岁以下的成人血浆NT-proBNP诊断急性心衰的截点为450pg/ml；50岁以上者的截点为900pg/ml；NT-proBNP＜300pg/ml为正常，可排除心衰。2008年欧洲急性与慢性心衰诊疗指南：急性期测定NT-proBNP以排除心衰具有良好的阴性预测值；就诊时和出院前NT-proBNP水平增高具有重要的预后意义；NT-proBNP是拟诊急性心衰患者的建议流程中作为症状和体征基础上的5项一线检查之一2010年AHA心衰指南：在急症室对心衰诊断尚未明确的患者，采用NT-proBNP检测进行评价是有用的；NT-proBNP检测也有助于患者的危险分层2010年中国急性心力衰竭诊断治疗指南：NT-proBNP的浓度增高已成为公认诊断心衰的客观指标其临床意义①心衰的诊断和鉴别诊断②心衰的危险分层③评估心衰的预后：临床过程中这一标志物持续走高，提示预后不良NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用对于来急诊室就诊的急性呼吸困难患者，NTproBNP检测对排除和识别其中的急性心衰患者有较高的敏感性和特异性。但其最佳应用必须结合患者完整的病史、仔细的体格检查和有关NT-proBNP增高的鉴别诊断知识。根据欧美资料，在急诊室，用于排除急性心衰的NT-proBNP水平为300pg/mL以下，其阴性预测值为98%。采用年龄分层的NT-proBNP诊断截点（50岁以下,50–75岁和75岁以上者分别为450、900和1,800pg/ml)可减少较年轻患者的假阴性结果和老年患者的假阳性结果，从而使总的阳性预测值得到改善而不改变总的敏感性和特异性，可供我国当前使用参考。我国患者的数据有待于进一步研究确定。小结与建议NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用急性心衰患者就诊时的NT-proBNP水平具有重要的预后价值，治疗后的水平更有意义。因此推荐在基线时和治疗后作系列测定。急性心衰治疗有效者T-proBNP水平迅速降低。虽然有关NT-proBNP检测对指导急性心衰治疗效果的前瞻性研究尚少，但观察性研究提示，急性心衰患者住院期间NTproBNP下降30％是一个合理的目标。由于确定急性心衰恢复稳定的标准包括临床和生化指标，推荐在两个时间点测定NT-proBNP：基线或就诊时，以及病情达到稳定时，以确定是否可以出院，或是需要进一步加强治疗小结与建议内容心力衰竭的定义及分类NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用NT-proBNP的影响因素及其参考值NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭诊断中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭预后评估中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭治疗监测中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭

诊断中的应用125pg/ml截点对有症状提示为心衰的患者具有很好的阴性预测值

研究N最佳截点

Limits(pg/ml)NPVPPVZaphiriouetal130612597%44%Nielsenetal234594and144*97%57%and48%*Gustaffsonetal336712599%15%Fuatetal427915092%48%Al-Barjasetal522012597%76%*Ageadjustedcutoffs1Zaphiriouetal,EurJHeartFail,2005;7:5372Nielsenetal,EurJHeartFail,2004;6:633Gustafssonetal,JCardFail,2005;11:S154Fuatetal,BrJGenPract,2006;56:3275Al-Barjasetal,EurJHeartFail,2004;3(suppl1):223NT-proBNP排除年轻慢性心衰

患者的不同年龄截点125pg/ml作为NT-proBNP单一截点的研究显示，其对有症状提示为心衰的患者具有很好的阴性预测值对于年轻患者(<50岁),50pg/ml的截点可能更有价值对于中年患者(50–75之间),75pg/ml是更好的截点NT-proBNP排除老年慢性心衰

患者的截点80岁以上患者的截点建议为150pg/ml1采用125pg/ml作为截点来排除心衰很可能导致对大量老人启动进一步的心脏病学检查

美国FDA批准≥75岁者NT-proBNP截点为450pg/ml，可能不如＜250–300pg/ml有效21.Gustafssonetal,HeartDrug,2003;3:1412.Costello-Boerrigteretal,JAmCollCardiol,2006;47:345NT-proBNP125pg/ml作为慢性心衰排除的阴性截点值，不适合作为慢性心衰的诊断标准NT-proBNP在慢性心力衰竭

预后评估中的应用NT-proBNP对慢性心力衰竭的预后评估慢性HF的风险预测具有挑战性传统预测风险的变量包括年龄，射血分数，肾功能和最大氧耗与在急性HF中的预后评估相似，NT-proBNP浓度在慢性稳定性HF中是有力的不良预后的判断工具NT-proBNP独立于多种其他风险因素，如年龄或射血分数澳大利亚－新西兰心力衰竭研究小组：

高NT-proBNP患者的长期死亡率和

心衰发生率高于低NT-proBNP患者LowNT-proBNPHighNT-proBNPJAmCollCardiol2001;37:1781–1787.Val-HeFT研究：NT-proBNP越高的患者，其死亡、心衰住院的风险就越高ClinChem2006;52:1528–1538.Val-HeFT研究：NT-proBNP是心衰住院

和死亡最强的预测因子ClinChem2006;52:1528–1538.COPERNICUS研究：

NT-proBNP高于中位值患者的事件发生率高于NT-proBNP低于中位值患者一年事件率(%)allp=0.0001,logranktest<中位数;>中位数6.222.416.440.319.941.933.952.8Circulation2004;110:1780–1786COPERNICUS研究：NT-proBNP是最强的死亡和心衰住院的预测因子Circulation2004;110:1780–1786NT-proBNP的连续检测可更好判断

慢性心衰患者预后04Months05001000200015002500死亡率

(%)因HF住院(%)n=1322高è高25.626.8n=18017.221.1低è高n=36813.610.1高è低n=16188.66.7低è低NT-proBNP(pg/mL)Massonetal,JAmCollCardiol,2008;52:997中国相关研究：发生终点事件者的血浆NT-proBNP水平中位数显著高于未发生终点事件的患者

中国现代医药杂志2007；9（12）：1中国相关研究：NT-proBNP水平是预测

心力衰竭终点事件的最强独立预测因子

中国现代医药杂志2007；9（12）：1高NT-proBNP组心血管事件显著高于低NT-proBNP组中华检验医学杂志2006年29卷第1期27页NT-proBNP>301.1pg/mlNT-proBNP<301.1pg/mlNT-proBNP在慢性心力衰竭

治疗监测中的应用TIME-CHF:NT-proBNP指导治疗

患者无心衰住院生存率显著改善(p=.01)患者无住院生存率显著改善(p=.02)患者死亡率显著改善(p=.01)Pfisterer.JAMA.2009;301(4):383-392TIME-CHF:对于<75岁患者，NT-proBNP

指导治疗对于获益更多

对于<75岁入选人群，NT-proBNP指导治疗组获益更为显著心衰住院率降低(p=.002)整体生存率提高(p=.02)无住院生存率提高(p=.05)Age<75yPfisterer.JAMA.2009;301(4):383-392BATTLESCARRED：NT-proBNP指导治疗相比常规治疗可更好降低患者死亡率

死亡率(%)BATTLESCARRED：对于<75岁患者，NT-proBNP指导治疗获益更多死亡率(%)*P=.048forNT-proBNPvsClinical†P=.02forNT-proBNPvsUsualcare*†PRIMA研究主要终点未出现显著差异PRIMAStudy：

NT-proBNP治疗达标组患者无住院生存天数较临床指导治疗组延长9％Eurlings.2009ACC,oralpresentationEurlings.2009ACC,oralpresentationPRIMAStudy

NT-proBNP治疗达标组患者死亡率较临床指导治疗组降低66％NT-proBNP治疗监测研究结果并不一致Trough-tonSTAR-BRITESTARS-BNPTIME-CHFBATTLE-SCARREDPRIMAPRO-TECTBergern69137220499364345(400)278MarkerNT-BNPBNPBNPNT-BNPNT-BNPNT-BNPNT-BNPNT-BNPAim(pg/ml)<1692<2xdischar.<100<400/800<1270Valueatdischar.<1000<2200algorith.ControlHFscoreCongest.scoreUsualcare≤NYHAII2groupsUsualcareStandardofcareUsual+HFcare1°EPCVDeath,hosp.hosp.freesurvivalHFdeath,HFhosp.hosp.freesurvivalAll-causemortalityhosp.freesurvivalCVDeath,HFhosp.Death,

HFhosp.Age(y)706166777672>2172Male(%)767064666258n.a.67EF(%)272031303733<40<40IHD(%)744452587160n.a.64主要结果结果阳性

阳性(<75y)阴性NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用慢性心衰时血中NT-proBNP水平高于正常人和非心衰患者，但增高程度不及急性心衰。用于门诊有症状的患者，建议125pg/ml以下作为“排除”心衰评价的截点，具有很好的阴性预测值。对50岁以下者，取＜50pg/ml可能更好；对50－75岁者，＜75–100pg/ml优于125pg/ml。高于年龄分层截点的NT-proBNP值并不一定说明存在心衰，往往需要作进一步的心血管检查。NT-proBNP水平是慢性心衰各种临床终点最强的独立预测因素之一，并适用于不同程度的心衰患者。在慢性心衰，重复检测NT-proBNP更有助于判断远期预后，因此建议用于每一位患者的预后评价。小结与建议NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用用于门诊预后评定的NT-proBNP目标水平仍未定论。但心衰患者的终点事件发生率在NT-proBNP超过1,000pg/ml以上时显著增高。对门诊慢性心衰患者监测NT-proBNP，发现增高者有助于识别需要及时加强治疗的高危患者。NT-proBNP治疗监测方面的研究结果并不一致。绝大多数治疗监测研究的入选患者已处于心衰终末期，疾病本身就有很高的病死率，这也是难以出现阳性结果的原因。我国尚未有NT-proBNP治疗监测方面的研究，建议今后能进行相关研究。小结与建议NT-proBNP作为慢性心衰诊断的标准值需要确定，有助于指导心衰的临床诊断，该共识中没有确定，以125pg/m以下截点不能作为心衰的诊断指标采用NT-proBNP心衰阴性截点值排除心衰，指导基础心脏病进一步检查，不符合心衰临床诊断路径内容心力衰竭的定义及分类NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用NT-proBNP的影响因素及其参考值NT-proBNP的影响因素及其参考值BNP/NT-proBNP临床应用注意事项哪些病理生理因素会导致NP的升高心室壁受压、牵拉及心肌缺血——拮抗RAAS/SNS其他伴随着心内压力增高的所有心脏条件（许多concomitantdisease）在很大程度上影响两种利钠肽，干扰对结果的解释——要针对每一位病人具体分析。检测时的影响因素NT-proBNP分析前注意事项标本采集：无需固定体位和时间，但要避免剧烈运动（心率提高50%）——其基本不受体位改变和日常活动影响，且不存在日间、天间的生理学波动。月经周期对NP没有显著的影响。建议1）抽血前静息10-15分钟，最好固定采血体位。2）采血前要考虑治疗药物的影响。标本选择:选择血清/血浆（包括肝素、EDTA抗凝）/POCT方法还可用全血——EDTA抗凝血浆较血清或肝素血浆检测结果低10%-13%。建议：使用血清。NT-proBNP分析前注意事项临床治疗措施的影响：要考虑治疗药物的影响。在血流动力学稳定的情况下/体积负荷最小时，才能客观地评价心功能状态。由于BNP具有利钠、利尿、扩血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的作用。所以，凡是参与促进这一神经内分泌轴激活的激素，如肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺素，都会引起BNP/NT-proBNP水平的升高。同样，这些激素的拮抗剂及可使这些激素降低的药物，如ACE-I抑制剂、β-受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂和利尿剂等会使BNP/NT-proBNP浓度降低。另外，沙坦类、胺碘酮也会使其降低，而洋地黄类药物会使其升高。NT-proBNP检测不会受人类重组BNP（nesiritide）分子治疗的影响

NT-proBNP分析中注意事项由于NT-proBNP只有一个抗体及标准品来源(Roche)，其分析的一致化应不存问题，可以期待有一个可接受的相同医学决定水平（原则上参考区间只适用于某一特定的试剂）BNP/NT-proBNP的结果单位均应以ng/L(pg/ml)报告，而非pmol/LBNP与NT-proBNP不能混用（有研究证实两者变化有不同步现象）（下列公式平衡两者分析浓度NT-proBNP=3.48pm×BNP－19pm？）NT-proBNP分析后注意事项应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能对NT-proBNP的影响——影响相关人群的诊断性能/参考值的不同。年龄——随年龄增加而升高（＞60岁）；新生儿(出生时最高,三月后达成人水平)；妊娠后三个月升高，产后立即恢复。性别——女性高于男性（＜50岁）肥胖（BMI＞3.0）——循环中NT-proBNP/BNP水平与体重指数呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影响小于BNP。肾功能影响——如果GFR＜60ml/min则要考虑调高cutoff值。有研究支持肾功能的影响NT-proBNP大于BNP（也有研究评价影响相同）。BNP＞4000pg/ml时，这种情况大部分是由于肾功不全的影响而并不反映相应程度的心衰。

NT-proBNP分析后注意事项参考值上限取第97.5百分位值，并根据年龄（每10年）及性别分组分别建立。建议各实验室要确认自身检测系统和应用人群的参考范围。应该通过ROC曲线来评估临床结果，选择用于诊断的最佳医学决定临界值（建议设双CUTOFF）。在解释＜50%的浓度改变与临床治疗相关时，应十分谨慎。考虑到检测不精密度，特别是BNP/NT-proBNP均表现出较高的个体内生物学变异。当两次检测浓度变化，一般认为升高要达到85%，而降低时要达到46%时才有临床意义——建议动态观察（但每天频繁检测是不必要的）。

BNP和NTproBNP关键不同点特点

BNPNT-proBNP成份

BNP分子（32个氨基酸）

NT-proBNP（76个氨基酸）

生物活性

有

无半衰期

20分钟

120分钟清除机制

中性内肽酶，受体清除和肾脏清除

肾脏清除体外室温稳定性4小时

72小时以上(方法依赖性；标本采集

则BNP马上开始降解)CHF诊断合适的cut-off值

＜100pg/ml(排除HF)＜300pg/ml(排除HF)100~400pg/ml(灰区值)

＞400pg/ml(诊断HF)年龄＜50岁

＞450pg/ml(诊断心衰)

年龄50~75岁

＞900pg/ml(诊断心衰)

年龄

＞75岁

＞1800pg/ml(诊断心衰)诊断试验

床边检测或实验室检测

实验室检测和新出的床边检测

是否受重组BNP药物影响是否国外健康人群NT-proBNP参考值

Galaskoetal,EurHeartJ,2005;26:2269年龄男性女性中位数

(pg/ml)97.5th

%(pg/ml)95%CI

(pg/ml)中位数