溶血性贫血(中西医结合内科学)

溶血性贫血目录病因病理临床表现实验室及其他检查诊断与鉴别诊断治疗预后预防与调护溶血性贫血(hemolyticanemia,HA)是由于红细胞的破坏加速、增多，超过造血补偿能力时所发生的一类贫血。根据临床表现分为急性和慢性两型。急性溶血性贫血临床表现为寒战、高热、腰背肢体酸痛、黄疸，严重者可有休克和急性肾衰竭。慢性溶血性贫血表现为贫血、黄疸、肝脾肿大三大特征。本病与中医“血劳”“黄疸”“急黄”相似。第七届中西医结合血液病学术会议经过讨论将HA中医病名定为“血疸”。【病因病理】一、西医病因及发病机制(一)病因溶血性贫血可分为先天性(或遗传性)和后天获得性两大类。按发病机制也可分为红细胞内异常和红细胞外因素引起的溶血性贫血两大类。临床上多按发病机制分类。溶血性贫血的分类见表5-1。溶血性贫血的分类（二）发病机制正常人体内的红细胞寿命平均为120天，主要是因衰老而消失。衰老的红细胞，其结构和功能发生改变，主要被单核-巨噬细胞系统所识别而被清除。另有极少数红细胞可因其他因素导致红细胞的变形性下降或细胞表面性质改变而过早破坏。溶血性贫血发生的主要机制是红细胞寿命缩短，易于破坏，不同病因导致的溶血性贫血红细胞破坏的场所不同。1.红细胞破坏的机制（1）红细胞膜的异常溶血性贫血很多是由于红细胞膜的缺陷所致。红细胞膜的异常有以下四种:①红细胞膜支架异常，使红细胞形态发生改变，如遗传性球形细胞或椭圆形细胞增多症等。这类异形红细胞易在单核-巨噬细胞系统内遭到破坏。②红细胞膜对阳离子的通透性发生改变，使红细胞的稳定性发生破坏，如丙酮酸激酶缺乏症有红细胞内K+漏出和Na+渗入增加等。③红细胞膜吸附有免疫性物质，如凝集抗体、不完全抗体和补体吸附于红细胞膜，使红细胞易在单核-巨噬细胞系统内被破坏，如自身免疫性溶血性贫血等。④红细胞膜化学成分的改变，如无β脂蛋白血症，因红细胞胆固醇含量增加而卵磷脂含量降低，使红细胞成棘状。（2）血红蛋白的异常由于血红蛋白分子结构的异常（如HbS、HbC等)，使分子间易发生聚集或形成结晶，导致红细胞硬度增加，无法通过直径比它小的微循环而被单核-巨噬细胞系统所吞噬。不稳定血红蛋白病和磷酸戊糖旁路的酶缺陷等,由于氧化作用破坏血红蛋白，导致海因小体形成。这种含有坚硬珠蛋白变性小体的红细胞，极易被脾索阻滞而清除。(3)机械因素如病理性瓣膜(钙化性主动脉瓣狭窄等)、人工瓣膜等对红细胞的机械性损伤。弥散性血管内凝血时纤维蛋白条索在微血管内形成，当循环的红细胞被黏附到网状结构的纤维蛋白条索上后，由于血流不断冲击，引起破裂。如红细胞强行通过纤维蛋白条索间的网孔时，也可受到机械性损伤而溶血，临床称为微血管病性溶血性贫血。2.红细胞破坏的场所(1)血管内溶血指红细胞在血液循环中被破坏，释放游离血红蛋白形成血红蛋白血症。游离血红蛋白能与血浆中的结合珠蛋白结合，因其分子量大，不能通过肾小球滤过排出，需经肝细胞摄取并在肝内进行胆红素代谢(同血管外溶血)。(2)血管外溶血指红细胞被脾脏、肝脏等单核-巨噬细胞系统吞噬破坏。释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。后者被分解为铁和卟啉，卟啉逬一步分解为游离胆红素。游离胆红素入血后经肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素随胆汁排入肠道，经肠道细菌作用还原为粪胆原并随粪便排出。少量粪胆原又被肠道重吸收入血并通过肝细胞重新随胆汁排泄到肠道中，即“粪胆原的肠肝循环”；其中小部分粪胆原通过肾脏随尿排出，称为尿胆原。当溶血程度超过肝脏处理胆红素的能力时，会发生溶血性黄疸。血管外溶血常见于遗传性球形细胞增多症和温抗体型自身免疫性溶血性贫血等。骨髓内的幼红细胞在释入血液循环之前已在骨髓内被破坏，称为原位溶血或无效性红细胞生成，见于巨幼细胞性贫血和骨髓增生异常综合征等，也属于血管外溶血。3.红系代偿性增生溶血后会引起骨髓红系代偿性的增生，表现为网织红细胞计数增加，外周血涂片可见到有核红细胞，骨髓涂片显示骨髓增生活跃，红系比例增高，以中幼和晚幼红细胞为主，粒系红系比例可倒置。二、中医病因病机本病病因主要为先天禀赋不足，或后天感受湿热毒邪、饮食不节、劳倦过度、内伤七情、痰浊瘀血等。胎孕期间母体脏气有湿热邪气熏蒸于胎，或后天感受湿热毒邪，或被药毒所伤，或饮食劳倦七情所伤，造成湿热毒邪蕴于体内。湿热蒸腾，可见发热；阻滞脾胃气机，可见恶心呕吐；湿热阻滞经络故见腰背肢体酸痛；湿热熏蒸肝胆，造成胆汁外溢，泛溢肌肤，下注膀胱，则见身、目、小便俱黄，出现黄疸；湿热熏蒸营血，造成“血气败”，败血下注膀胱而见尿色呈酱油色，败血瘀积于胁下而见癥积；湿热内蕴耗伤营血，故见心悸气短等营血亏虚之象；湿热败血不解，还可出现蒙闭清窍、伤精动血之危候。湿热内蕴多见于溶血发作期，以黄疸、血虚为特征。1.湿热内蕴胎儿禀赋虚弱；或后天失养气血生化无源；或湿热毒邪耗伤气血，造成气虚血弱。气虚则见头晕乏力，血虚则见面色苍白不华。气血两虚多见于贫血为主伴有轻微黄疸的患者。2.气血两虚先天禀赋不足，或后天失养，或久病耗伤，造成脾虚不运，气血生化无源，肾精亏虚，髓海不充，无以化血，出现营血虚弱；脾肾亏虚，水湿停聚，阻滞气机，肝胆不疏，胆汁外溢，发为黄疸。患病日久，阴损及阳，还可出现畏寒肢冷等脾肾阳虚之象。脾肾两虚多见于贫血为主的阶段，病程较长。3.脾肾两虚情志不遂、肝气郁滞，或败血、痰湿阻滞，气机不畅，造成肝胆不疏，胆汁外溢，发为黄疸。气行不畅，血脉瘀滞，或“败血”淤积，结于胁下，故见癥积。气滞血瘀多见于出现栓塞或伴有肝脾肿大的患者。4.气滞血瘀总之，本病多为本虚标实证。本虚可见气血阴阳虚损，标实多为湿、为瘀。脏腑涉及肝胆和脾肾，肝胆多为实证，脾肾为虚证。在溶血发作期以邪实（湿热、败血）为主，非溶血发作期则以正虚（气血、脾肾）为主。【临床表现】溶血性贫血的临床表现，取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所。一、急性溶血多为血管内溶血。常起病急骤，短期大量溶血可出现寒战、高热，伴头痛、呕吐，腰背肢体酸痛，面色苍白，血红蛋白尿和黄疸。严重者可出现周围循环衰竭。由于溶血产物引起肾小管阻塞和肾小管细胞坏死，最终导致急性肾衰竭。二、慢性溶血多为血管外溶血。起病缓慢，症状轻微，有贫血、黄疸、肝脾肿大三大特征。由于长期的高胆红素血症，可并发胆石症和肝功能损害等表现。【实验室及其他检查】一、反映红细胞破坏过多的实验室检查1.胆红素大量溶血时，血清游离胆红素（又称非结合胆红素、间接胆红素）增高为主，因此结合胆红素（又称直接胆红素）常少于血清总胆红素的15%。肝脏清除胆红素的能力很强,通常黄疸仅是中度或轻度的，总胆红素一般不超过85.5umol/L.慢性溶血性贫血由于长期高胆红素血症，可导致肝功能损害，合并肝细胞性黄疸。2.尿胆原急性溶血性贫血时，尿胆原排出量可明显增多。慢性溶血性贫血患者，仅在肝功能损害时，尿中尿胆原才会增多。3.粪胆原通常增高，但临床较少应用。4.血浆游离血红蛋白正常血浆中游离的血红蛋白为10~40mg/L。当大量溶血时，主要是急性血管内溶血，可高达1000mg/L以上。5.血清结合珠蛋白血清结合珠蛋白正常含量为0.5~1.5g/L。血管内溶血和血管外溶血均可致结合珠蛋白降低。急性溶血停止3~4天后，结合珠蛋白才能复原。血清结合珠蛋白降低也见于巨幼细胞性贫血、髓内溶血和肝病，而在感染及恶性肿瘤时升高。6.血红蛋白尿游离血红蛋白与结合珠蛋白结合的产物，不能通过肾小球排出。但当血浆中游离血红蛋白超过了结合珠蛋白所能结合的量时，多余的血红蛋白即从肾小球滤出，并可在近端肾小管中被重吸收。一般血浆游离血红蛋白量大于1.3g/L时，临床可出现血红蛋白尿。当尿中没有红细胞而隐血阳性时，可认为有血管内溶血。7.含铁血黄素尿被肾小管重吸收的游离血红蛋白，在肾曲小管上皮细胞内被分解为口卜嚇、铁及珠蛋白。超过肾小管上皮细胞所能输送的铁，以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在上皮细胞内，当细胞脱落随尿排出时，即成为含铁血黄素尿。含铁血黄素尿主要见于慢性血管内溶血。急性血管内溶血，几天后含铁血黄素尿才能阳性，并可持续一段时间。二、反映红细胞寿命缩短的实验室检查1.红细胞的形态改变血片中畸形红细胞增多。球形红细胞在正常人血片中偶见，其增多的原因有遗传性红细胞膜的缺陷或后天获得因素，如自身免疫、化学中毒、烧伤等。红细胞畸形还可有靶形、镰形、椭圆形、口形、棘形等。2.红细胞寿命缩短红细胞寿命缩短是诊断溶血的最可靠指标。目前常用32P-DFP或3H-DFP（二异丙基氟磷酸）标记红细胞法，能检出轻微红细胞寿命缩短。3.海因小体经体外活体染色后，在光学显微镜下可见分布于红细胞膜上的l~2nm大小的颗粒状折光小体，即为海因小体。电镜观察，海因小体使红细胞膜变形并有皱纹，原有双层膜消失。海因小体是受损红细胞内的一种包涵体，是红细胞内变性血红蛋白的沉淀物。见于不稳定血红蛋白病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等所致的溶血性贫血。4.红细胞渗透性脆性增加红细胞渗透性脆性表示红细胞面积与体积的比例关系，如红细胞面积与体积比例缩小则脆性增加，比例增大则脆性减低。球形红细胞渗透性脆性增加，导致对低渗盐水的抵抗力减低。靶形和镰形红细胞则相反，导致对低渗盐水的抵抗力增强。无论抵抗力减低或增强都提示有溶血。三、反映红细胞代偿性增生的实验室检查1.骨髓幼红细胞增生溶血性贫血时，粒红比例常倒置，幼红细胞显著增生，以中幼和晚幼细胞最多，形态多正常。常见于海洋性贫血、镰形细胞性贫血，有时也可见于遗传性球形红细胞增多症。2.网织红细胞增多溶血性贫血时，骨髓幼红细胞代偿性增生，网织红细胞一般可达5%~20%。3.周围血液中出现幼红细胞约1%,主要是晚幼红细胞。在严重溶血性贫血时尚可见豪-焦小体(Howell-Jollybodies)和幼粒细胞。【诊断与鉴别诊断】一、诊断患者有溶血性贫血的临床表现，实验室检查提示有红细胞破坏，骨髓中幼红细胞代偿性增生及红细胞寿命缩短的证据，即可肯定溶血性贫血的诊断。二、鉴别诊断(一)不同类型溶血性贫血的鉴别1.蚕豆病进食蚕豆后引起的急性溶血性贫血。本病多发生在蚕豆成熟季节，病前有食新鲜蚕豆或接触蚕豆花粉史；患者大多数为儿童，男性显著多于女性；起病突然，贫血严重，黄疸显著，有重度血红蛋白尿；实验室检查葡萄精-6-磷酸脱氢酶减低或缺乏，即可确诊。2.海洋性贫血是由于血红蛋白的珠蛋白链合成速率降低,血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血。诊断主要依据血红蛋白分析和基因诊断。多见于小儿，起病缓慢；轻重不一的贫血，小细胞低色素性红细胞、靶形红细胞多见；黄疸，肝脾肿大，或发育障碍；红细胞渗透性脆性降低；骨髓红系增生，铁粒幼细胞增多；HbA2轻度增多或有异常血红蛋白；家庭调查中，父母有遗传证据。3.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是红细胞膜的获得性缺陷引起的对激活补体异常敏感的慢性血管内溶血。贫血，黄疸，发作性血红蛋白尿，常在睡眠时加重；热溶血试验、蛇毒因子溶血试验、糖水溶血试验和酸溶血试验阳性；流式细胞术检测中，粒细胞、红细胞表面CD59-及CD55-细胞的检出对PNH的诊断具有重要价值大多数PNH骨髓增生程度为活跃,红系代偿性增生，巨核细胞不少；不发作时骨髓增生低下和全血细胞减少。4.自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是体内免疫反应发生紊乱，产生自身抗体吸附在红细胞膜上，红细胞破坏加速而引起的一组溶血性贫血。温抗体型A1HA,有慢性溶血性贫血表现，继发性患者有原发病表现，Coombs试验阳性，即可诊断。冷凝集素综合征(CAS)者，遇冷有耳郭、鼻尖、手足发紺，但升高温度即可消失，有溶血性贫血表现，直接Coombs试验阳性，冷凝集素试验阳性，即可诊断。阵发性冷性血红蛋白尿(PCH),多数受寒后即有急性发作，全身反应及血红蛋白尿多在几小时内消失，发作期直接Coombs试验阳性，冷溶血试验阳性，即可诊断。(二)溶血性贫血与其他疾病鉴别1.失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血这些疾病的恢复早期可有贫血及网织红细胞增多。失血性、缺铁性贫血一般无黄疸。巨幼细胞贫血因无效造血可有黄疸，用叶酸和维生素B12治疗有效。2.家族性非溶血性黄疸(Gilbert综合征)患者有非胆红素尿性黄疸，间接胆红素增多，自幼发病，有家族遗传史，而无贫血可帮助鉴别。3.骨髓转移瘤有幼粒-幼红细胞性贫血、成熟红细胞畸形、轻度网织红细胞增多。以上情况虽然部分临床表现类似溶血性贫血，但本质不是溶血，缺乏实验室诊断溶血的证据，故容易鉴别。【治疗】一、治疗思路溶血性贫血治疗的目的在于控制溶血及纠正贫血，西医及中医在治疗方面各有其特点。西医多从去除病因、输血、应用肾上腺皮质激素、切除脾脏等方面进行治疗；中医辨证论治确有良效，但溶血严重发作者，单用中医药治疗难以控制溶血和纠正贫血。对急性溶血发作期宜中西医结合治疗，在西医治疗同时，中医以清利湿热为主，补虚为辅；非发作期以补虚扶正为主，佐以清热活血药；后期有癥根形成者，当加用活血化瘀及软坚散结药。二、西医治疗1.一般治疗(1)去除病因停止接触引起溶血的各种因素，如药物、化学物品等。(2)补充造血物质溶血性贫血患者应额外补充叶酸，适当补充铁剂。但阵发性睡眠性血红蛋白尿患者补铁应慎重。(3)对症治疗及早防治由溶血引起的急性肾衰竭、休克、心力衰竭等；注意对高胆红素血症的处理，降低血清非结合性胆红素，以防止黄疸的发生。2.肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素是治疗自身免疫性溶血性贫血的首选药物，也可用于阵发性睡眠性血红蛋白尿,但对其他溶血性贫血无效。常用泼尼松，每日1-1.5mg/kg,分次口服，红细胞恢复正常后，维持治疗1个月，逐渐减量，小剂泼尼松(5-10mg/d)持续至少6个月。急重患者可用地塞米松，每日10-15mg,静脉滴注。3.免疫抑制剂对自身免疫性溶血性贫血有一定疗效，当糖皮质激素无效或需大量维持时，应考虑加用或改用免疫抑制剂。常用硫唑嘌呤,每日2-2.5mg/kg;环磷酰胺，每日1-2mg/kg。近年来也有报道应用大剂量丙种球蛋白输注，或使用抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、环孢素A和利妥昔单抗治疗者。4.脾切除脾切除适用于异常红细胞主要在单核一巨噬细胞系统破坏者，如遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血及某些血红蛋白病。临床上有下列情况者可考虑脾切除:①经体表放射性测定探明红细胞主要在脾破坏者；②遗传性球形红细胞增多症；③需大剂量肾上腺糖皮质激素维持或药物治疗无效的溶血性贫血；④有中重度贫血的遗传性椭圆形红细胞增多症及遗传性口形红细胞增多症；⑤某些类型的珠蛋白生成障碍性贫血。5.输血输血可改善患者一般情况，但可能加重自身免疫性溶血性贫血，也可诱发阵发性睡眠性血红蛋白尿。要严格掌握输血指征，避免血色病等发生。必须输注时宜用洗涤红细胞。三、中医治疗（一）辨证论治症状:身目发黄，面色萎黄，尿色黄赤或酱油色，或有发热，腹胀纳差，大便干结或便澹，舌质红，苔黄腻，脉濡数。治法精热利湿，补益气血。方药:茵陈蒿汤、茵陈五苓散加减。气血两虚者，加归脾汤以益气补血。1.湿热内蕴证症状∶面色萎黄，气短乏力，头晕心悸，神疲懒言，口唇色淡，尿黄目黄，舌质淡，苔薄白，脉细。治法∶益气养血，利湿退黄。方药∶归脾汤加减。黄疸未净者，加茵陈五苓散以利湿退黄。2.气血两虚证症状:面色无华，头晕耳鸣，腰膝酸软，纳少便澹。偏阴虚者五心烦热，舌红少苔，脉细数；偏阳虚者畏寒肢冷，舌体胖，边有齿痕，苔白，脉细弱。治法:补益脾肾。方药:十全大补汤加减。偏阴虚者加六味地黄丸以滋补肝肾；偏阳虚者加金匮肾气丸以温阳助肾。3