皮肤毛细血管增生症(RCCEP)概念、机制与处理

RCCEP的概念、机制与处理RCCEP的基本概念RCCEP的发生机制RCCEP的处理原则123Contents目录什么是RCCEPRCCEP即反应性皮肤毛细血管增生症（

Reactive

cutaneous

capillaryendothelial

proliferation

）。常见于卡瑞利珠单抗单药治疗的患者，是一种免疫相关性不良反应。RCCEP和皮肤血管瘤有明显区别皮肤血管瘤反应性皮肤毛细血管增生症发生先天性占80%，起源于残余的胚胎成血管细胞与SHR-1210用药有关病因皮肤血管的良性肿瘤或血管畸形SHR-1210应激性免疫反应人群婴幼儿、女性多见肿瘤患者，男性多见形态分为“鲜红班痣”、“单纯性血管瘤”、“海绵状”和“混合型血管瘤”4型分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤样型”5型病理特征真皮或皮下组织内毛细血管和/或血管内皮增生大的瘤样病变与血管瘤类似治疗效果婴幼儿血管瘤对糖皮质激素治疗较敏感，大部分需要手术或激光、冷冻等物理治疗，难以根治对糖皮质激素治疗不敏感，联合抗血管生成药物或化疗药物可以明显减少其发生消退方式少数随年龄增长数月或数年消退停用SHR-1210后大多在1-2个月自行消退王锋,等.

临床肿瘤学杂志.

2017;

22(12):

1066-1072.RCCEP在病因、人群、治疗效果和消退方式等方面均与皮肤血管瘤有明显区别RCCEP的临床表现绝大多数RCCEP发生在体表皮肤，以躯干和面部多见，少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼睑结膜。初始多表现为体表鲜红色点状物，直径≤2mm，随着用药次数增加，病变范围可逐渐增大增多，多如结节状，也有斑片状，颜色鲜红或暗红，部分部位可能由于摩擦发生出血，有的可并发感染。大约在用药3-4个月时，病变范围不再增大，部分开始自发性逐渐皱缩，变得干燥，颜色变黑，有的形成带蒂的结节，并可自行脱落，并不留下明显瘢痕。常见型：A

红痣型；B

珍珠型；C

桑葚型罕见型：D

斑片型；E

瘤样型未见胃肠粘膜血管增生性病变已有3000例患者在临床研究中接受卡瑞利珠单抗治疗，未发现内脏毛细血管增生。研究受试者代码内窥镜检查研究受试者代码内窥镜检查3项I期101-1002（鼻咽癌）结肠镜：所见结肠、直肠未见异常。ESO-III期02046胃镜：食管溃疡性病变（距鼻孔约为38-46cm），考虑为病变残留，与本院2017-11-21内镜结果相比，局部略好转101-1004（肺癌）结肠镜：直肠息肉（已钳除）胃镜：胃窦粘膜红斑；慢性萎缩性胃炎。03003胃镜：食管癌术后复发；糜烂胃炎，胆汁反流28014胃镜：食管癌术后，吻合口正常，残胃溃疡，Ca待排CHL-II期204-01008胃镜：窦型粘膜呈轻度慢性炎HCC-II期07021胃镜：诊断为食管胃底静脉，门静脉高压，胃病204-10003;02001;02006;02012;胃镜：浅表性胃炎；肠镜未见明显异常PLC-II期01003胃镜：上消化道出血；食管静脉曲张中度204-02002;02007胃镜：慢性非萎缩性胃炎；肠镜：未见明显异常01006胃镜：食道静脉显露；浅表性胃炎204-02003胃镜：慢性非浅表性胃炎；肠镜：未见明显异常01017胃镜：糜烂性胃炎（胃底、胃体见多点片糜烂）结肠镜：结肠息肉；慢性结肠炎204-02005胃镜：上段食管粘膜血管扩张；浅表性胃炎；肠镜：结肠性多发息肉01020胃镜：十二指肠球部溃疡204-02010胃镜：贲门慢性炎；慢性浅表性胃炎；肠镜：直肠息肉；回盲部慢性炎01021胃镜：出血糜烂性食管炎、胃炎01025胃镜：胃食管静脉曲张中度结肠镜：慢性结肠炎204-02013胃镜：慢性非萎缩性胃炎伴胃窦糜烂；肠镜：未见明显异常204-02014胃镜：慢性非萎缩性胃炎；肠镜：结节多发性腺瘤01063胃镜：食道静脉曲张；浅表性胃炎；十二指肠球部畸形204-05006胃镜：慢性浅表性胃炎伴多发粘膜糜烂；肠镜：未做06005胃镜：食管胃底静脉显露Dataon

file病理检查证实RCCEP为毛细血管增生卡瑞利珠单抗治疗后出现RCCEP的患者，增生部位活检发现真皮层局灶毛细血管增生，管腔大小不等，常见扩张充血。局灶细胞分裂活跃，可见分裂相，符合毛细血管增殖性病变(图A-B)。免疫组化染色显示CD31(血管内皮细胞标记)和Ki67

(细胞增殖标记)在真皮层都有强阳性染色(图C-F)。而红色结节旁附带的正常皮肤组织对照并未见血管增生或CD31和Ki67染色的异常情况(图

G-L)。病理染色未发现恶性增生，诊断均为药物相关的RCCEP。Dataon

fileRCCEP的基本概念RCCEP的发生机制RCCEP的处理原则123Contents目录卡瑞利珠单抗通过重新激活免疫应答，刺激Th2细胞分泌IL-4和M-CSF，进而促进皮肤内常驻M0型巨噬细胞朝M2型分化扩增，并释放VEGF-A刺激真皮层毛细血管内皮细胞异常增殖，最终造成毛细血管异常增生。发生机制：超强激活CD4+T细胞可能是导致RCCEP的原因RCCEP卡瑞利珠单抗对人VEGFR2无激动活性卡瑞利珠单抗与药理作用靶点人PD-1结合的KD为3.31

nM。而与人VEGFR2具有弱结合，

KD为714

nM，结合力是PD-1靶点的1/216多项试验证实由于卡瑞利珠单抗对人VEGFR2的结合太弱，无法产生激动活性Datafrom

HengruihVEGF-165（阳性对照组）对于HEK293细胞上VEGFR2受体有显著的激活作用。SHR-1210

两个批次，在不同细胞数量条件下，与HEK293

细胞孵育后，荧光信号与Keytruda®和IgG4

相似，均无明显变化，结果表明SHR-1210

与Keytruda®均无VEGFR2

的激动活性。Dataon

file卡瑞利珠单抗对人VEGFR2无激动活性阳性对照rhVEGF可剂量依赖性地促进划痕区域细胞迁移而PD-1抗体Pembrolizumab和SHR-1210对划痕区域细胞迁移没有影响。通过检测对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）划痕区域细胞密度和融合率的变化，评估rhVEGF、SHR-1210和Pembrolizumab对HUVEC细胞迁移的影响。HUVEC细胞划痕试验WC：WoundConfluenceRWD：RelativeWound

DensityDataon

file卡瑞利珠单抗对人VEGFR2无激动活性评价并比较SHR-1210及对照药物Nivolumab和Pembrolizumab对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖作用的影响。*HRP00339:

Nivolumab

(非市售);

HRP00340:

Pembrolizumab

(非市售)采用表达VEGFR2的HUVEC细胞，评价3个抗PD-1抗体对VEGFR2受体的生物学功能。结果显示，SHR-1210、Nivolumab和Pembrolizumab对HUVEC细胞的增殖无明显的抑制或促进作用，说明3个抗体对VEGFR2受体无显著的生物学功能。Dataon

file一项国外临床研究观察了pembrolizumab和nivolumab治疗黑色素瘤患者的疗效与免疫相关皮肤不良反应（irCAE）的相关性，研究结果表明发生irCAE的患者的PFS显著优于未发生irCAE的患者。irCAE的发生与PD-1单抗的疗效存在正相关。LindaChan,etal.JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2019Jun21.pii:

S0190-9622(19)31024-2.13免疫相关皮肤不良反应（irCAE）与PD-1单抗的疗效存在正相关卡瑞利珠单抗在全身治疗失败或不耐受的中国晚期HCC患者中的随机、多中心、

II期研究中，共纳入217例患者，其中RCCEP的发生率为66.8%（145/217)。大部分受试者（73.1%,

106/145）的RCCEP发生在治疗第一周期内。针对疗效结果的分析显示，RCCEP的发生与疗效有强相关性。18.9%37.1%44.1%0.0%5.8%26.9%67.3%10%20%30%40%50%60%70%80%0%0.0%CRPRSDPPD发生RCCEP0275363未发生RCCEP0.0022031435Percentageofbesttumor

responseRCEP No

RCEP发生RCCEP未发生RCCEP卡瑞利珠单抗的RCCEP和疗效存在显著正相关截至投稿时，有部分患者尚未进行疗效评价2018ESMOOral

Presentation:LBA27RCCEP的基本概念RCCEP的发生机制RCCEP的处理原则123Contents目录RCCEP程度轻且具有自限性RCCEP大多数发生程度较轻，

任意级别发生率74.1%，3级以上发生率仅0.6%。在发生的RCCEP中1级占大部分（60.1%）。RCCEP的中位发生时间为0.9个月；用药3-4个月，部分患者可自行缓解和消退，并不留下明显瘢痕。由于RCCEP多发生在颜面部和体表皮肤，未见发生于呼吸道和消化道黏膜，因此无咯血和消化道出血风险。注射用卡瑞利珠单抗说明书分级

a~c描 述管理建

议G1单个或多个结节，最大径＜10

mm，伴或不伴有破裂出血继续ICIs治疗针对出血的患者，予以局部处理防治感染G2单个或多个结节，最大径＞10

mm，伴或不伴有破裂出血继续ICIs治疗根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除针对出血的患者，予以局部处理防治感染G3多个结节，伴有感染暂停ICIs治疗，直至毒性降至1级根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除伴有局部感染的患者，行抗感染治疗2019CSCO毒免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南RCCEP的处理原则上述证据级别全部为2A类证据由于CTCAE_4.03缺乏针对CCEP的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。导致CCEP最常见的药物是PD-1抑制剂SHIR-1210（Camrelizumab)；所有报道的CCEP都是

Gl~G2，绝大部是G1(>80%)；大部分CCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。到目前为止，尚无ICIs治疗导致4-5级CCEP的报道。RCCEP的治疗RCCEP是免疫治疗引起的特有不良反应，延长用药间隔可能减轻其发生程度和范围，目前尚无有效的预防措施，需要密切观察其增长速度及结节表面变化。在停药后会消失，部分受试者在用药期间就会逐渐缓解或消失，并不留下明显瘢痕。破溃时给予云南白药粉外涂，必要时给予抗生素软膏预防感染。根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除。注射用卡瑞利珠单抗说明书卡瑞利珠单抗联合化疗/阿帕替尼RCCEP发生率明显降低1002030405070608010090卡瑞利珠单抗+化疗卡瑞利珠单抗单药卡瑞利珠单抗+阿帕替尼74.0%22.0%9.3%卡瑞利珠单抗单药方案RCCEP发生率来源于986例患者的安全性分析1卡瑞利珠单抗+化疗方案RCCEP发生率来源于23例患者安全性分析2卡瑞利珠单抗+阿帕替尼方案RCCEP发生率来源于43例患者安全性分析31.卡瑞珠单抗说明书；2.ZhangL,etal.LancetOncol.2018

Oct;19(10):1338-1350；3.XuJM,etal.ClinCancerRes.2019Jan1525(2):

515-523-64.7%-52%RCCEP主要信息总结RCCEP主要发生在躯干及面部的体表皮肤，是一种自限性的可逆的皮肤不良反应。与皮肤血管瘤有明显不同。病理证实