高尿酸血症与心脑血管事件

关于高尿酸血症与心脑血管事件

尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血症的临床试验第2页,共45页，星期六，2024年，5月前言1951年Gertler等首次提出尿酸与CHD间可能存在相互作用近年，高尿酸血症与心脑血管病之间的关系又成为新热点大多研究支持高尿酸血症作为心脑血管病的独立危险因素第3页,共45页，星期六，2024年，5月尿酸的来源尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径一是内源性的，由核蛋白分解代谢产生，约占总量80%。二是外源性的，由富含嘌呤食物分解代谢产生。尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄第4页,共45页，星期六，2024年，5月人体尿酸来源外源性20%，来自富含嘌呤或核酸蛋白食物内源性80%，核蛋白分解代谢产生高尿酸血症发生主要为内源性第5页,共45页，星期六，2024年，5月高尿酸血症

定义：男性：

390mol/L

女性：310mol/L高尿酸血症为MS家族新成员影响因素：饮食、酒精摄入、运动、利尿剂

第6页,共45页，星期六，2024年，5月高血压者血UA升高机制GFR重吸收肾小管排泌尿酸排泄Lactateketosis容量（利尿剂）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶Lactateketosis第7页,共45页，星期六，2024年，5月

尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血症的临床试验第8页,共45页，星期六，2024年，5月RiskFactorsinCardiovascularDisease

WHO/ISHGuidelines1999AgeGenderPre-existingCVDSmokingLipids/LipoproteinsObesityPhysicalActivitySocio-economicStatusEthnicityGeographicRegionSBPPulsePressureFibrinogenHomocysteineLevelLDLParticleSizeApolipoproteinsPlasmaReninActivityGeneticsUricAcid第9页,共45页，星期六，2024年，5月高尿酸血症的流行病学

种族和地区发病的差异，我国成年人血尿酸低于欧美日水平，但此后的调查有增高倾势。25-30%的高血压病人伴高尿酸血症。第10页,共45页，星期六，2024年，5月高尿酸血症的常见相关因素肥胖高TG血症老年种族IGT（IR）酒精利尿剂铅中毒环孢霉素子痫肾衰第11页,共45页，星期六，2024年，5月高尿酸血症发生心脑血管及肾脏损伤的可能机理交感兴奋高胰岛素血症肾脏对Na+尿酸处理异常↑血压↓肾血流↓尿酸排泄早期高血压性肾小球硬化肾小管萎缩扩张慢性肾间质损伤尿酸盐沉积↑嘌呤氧化↑氧自由基↑LDL氧化↑血小板凝集

AT1受体激活慢性肾功能不全高血压性血管损伤心脑血管并发症原发性高血压血尿酸水平↑第12页,共45页，星期六，2024年，5月高尿酸致病的可能机制通过激活RAS和NOS表达下调，引起高血压、肾脏损害和纤维化促炎症细胞因子产生；在粥样硬化斑块内形成结晶、后者又促发局部炎症和斑块聚集；参与AS发生促进LDL氧化激活血小板，促进血栓形成第13页,共45页，星期六，2024年，5月高尿酸血症与高血压（1）10年随访高血压危险性增加10倍。Olivetti心脏研究：尿酸每增加1mg/dl、发生高血压危险增加23%，基础尿酸水平是高血压发病最强独立预测危险因素。第14页,共45页，星期六，2024年，5月KaiserPermanentMultiphasicHealthCheckup研究：高血压发病随基础尿酸增加而升高，第五分位组（

7mg/dl）较第一分位组（

4mg/dl）发生高血压危险增加2.19

倍。高尿酸血症与高血压（2）第15页,共45页，星期六，2024年，5月NhanesI：随访13.5年，每增加1mg/dl，心血管死亡增加1.48，其危险性相当于胆固醇升高40-60mg/dl。NhanesⅢ：高尿酸血症的HT者发生心脑事件危险性显著升高，尿酸水平>6mg/dl是冠心病独立危险因素。Chicago：高尿酸血症与多种心血管病高死亡率相关。高尿酸血症与其他心脑血管事件第16页,共45页，星期六，2024年，5月高尿酸血症与其他心脑血管事件SHEP：尿酸是老年ISH心血管事件的独立危险因素利尿剂的治疗导致的血尿酸上升降低了降压治疗的益处第17页,共45页，星期六，2024年，5月高尿酸血症与其他心脑血管事件

-与冠心病的关系（1）

研究对象：1017CAD（经造影证实）随访：平均2.2年结果：血尿酸升高是冠心病死亡率的独立危险因素Bickee等第18页,共45页，星期六，2024年，5月

高尿酸血症与其他心脑血管事件

-与2型DM脑卒中的关系(1)

对象：1017例（M551，F466）2型DM病人，45－64岁随访：7年主要事件：31例致命性脑卒中；114例（M55，F59）发生致命或非致命脑卒中结论：高尿酸血症是2型DM病人脑卒中强预测因子，其预测效应独立于其它危险因素第19页,共45页，星期六，2024年，5月Joshua等提出血尿酸水平可作为判断心衰预后的预测指标。最近研究表明它还是肾脏疾病进展的独立危险因素。高尿酸血症与其他心脑血管事件

第20页,共45页，星期六，2024年，5月

尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血症的临床试验第21页,共45页，星期六，2024年，5月危险因素综合评估重要性降压相对获益（事件减少百分比）在不同临床试验大致相同绝对获益（预防并发症例数）差别相当大，可能与未纠正同存的危险因素有关。纠正同存的危险因素包括高尿酸血症有助于进一步降低心血管并发症，降低死亡率。第22页,共45页，星期六，2024年，5月如何降低高血尿酸水平非药物治疗药物治疗尿酸合成抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇，0.2bid促尿酸排泄丙磺舒0.25-0.5bid-tidARB-氯沙坦贝特类：力平脂蛋白结合率达99%，使血UA与血浆蛋白结合率降低，肾小球滤过和排泄增加其他：ACEI第23页,共45页，星期六，2024年，5月滤过重吸收尿酸分泌水平尿酸重吸收水平50→4040→10CurrOpinNephrolHypertens.2002;11:475-82净效应－增加尿酸的排泄尿酸的肾脏处理及氯沙坦的作用机制LosLos第24页,共45页，星期六，2024年，5月氯沙坦降尿酸机制以一价阴离子形式存在，填充UAT所需的电荷与尿酸竞争UAT，抑制了尿酸的重吸收，而其它的ARB以二价形式存在。第25页,共45页，星期六，2024年，5月

尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血症的临床试验第26页,共45页，星期六，2024年，5月科素亚治疗国人原发性高血压伴高尿酸血症研究

UA研究协作组中国医学科学院阜外心血管病医院第27页,共45页，星期六，2024年，5月研究背景高尿酸血症与高血压是原发性高血压常见的代谢紊乱现象，在无并发症的原发性高血压病人中高尿酸血症患病率约为25%-30%在无症状的高尿酸血症患者10年随访中，发生高血压的危险性较对照组增加10倍第28页,共45页，星期六，2024年，5月Olivetti心脏研究：血清尿酸水平每增加1mg/dl，发生高血压的危险增加23％，基础血尿酸水平是高血压发病的最强的独立预报因子KaiserPermanentMultiphasicHealth

Checkup研究：高血压发病随基础尿酸水平增加而升高，第五分位组（>7mg/dl）较第一分位组（<4mg/dl）发生高血压的危险增加2.19倍第29页,共45页，星期六，2024年，5月目前状况高尿酸血症可能是心血管疾病的一个独立危险因子常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸代谢具有有益的作用氯沙坦具有促进尿酸排泄的作用，但尚无严格的临床试验验证其对血尿酸水平的影响第30页,共45页，星期六，2024年，5月研究目的观察氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者血尿酸水平的影响比较氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者的降压疗效观察氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者血脂和血糖水平的影响第31页,共45页，星期六，2024年，5月研究设计随机、双盲双模拟、平行对照试验试验分四个阶段：筛选期1周单盲安慰剂洗脱期2周治疗期4周剂量调整期4周第32页,共45页，星期六，2024年，5月入选标准1-2级原发性高血压患者（1999WHO标准）

SBP140-159和/或DBP90-109mmHg男女不限，年龄

18岁高尿酸血症男性：SUA

406

mol/l；女性

310

mol/l签署知情同意书第33页,共45页，星期六，2024年，5月排除标准继发性高血压近期痛风发作者及近2年内曾患肾结石的患者近3月内有充血性心力衰竭、脑卒中、TIA、不稳定心绞痛或心肌梗死病史房颤、心动过缓（HR<50次/分）、病态窦房结综合征、房室传导阻滞（II、III度）其它严重心律失常肝、肾功能障碍（ALT

正常值的2倍，血肌酐

2mg/dl=176.8

mol/l）必须服用组胺H2拮抗剂、保钾利尿剂、洋地黄药物、非甾体类镇痛消炎药、血管舒缓素制剂及其他抗高血压药物的患者孕妇、哺乳妇女及今后半年内可能妊娠的患者嗜酒、吸毒、精神异常及智力障碍者未被良好控制的糖尿病（空腹血糖>11mmol/l）研究者认为不适合者第34页,共45页，星期六，2024年，5月

-2W04W8WLos50mg/d

Irb150mg/dLos100mg/d

Irb300mg/difBPnotwellcontrolled(SiDBP

90mmHgorSiSBP

140mmHg)placebo-3Wscreening试验流程图Los:氯沙坦；Irb:伊贝沙坦Randomize第35页,共45页，星期六，2024年，5月观察项目询问病史、体格检查血压、心率观察实验室：测定筛选期、基线、4周末、8周末血清尿酸浓度测定基线、8周末血肝功能、肌酐、脂、糖、电解质第36页,共45页，星期六，2024年，5月研究结果筛选约600例病人351病人进入随机（Los：176；Irb：175）325合格的病人完成试验（Los：162；Irb：163）第37页,共45页，星期六，2024年，5月CharacteristicsLosartanIrbesartanN162163Sex(Male/Female)94/6894/69Age(years)57.9

11.556.2

12.0Weight(kg)73.6

10.573.1

10.8BMI(kg/m2)26.6

2.9926.3

2.8SiSBPSiDBP151.4

11.1150.5

11.892.0

7.192.2

7.6Heartrate(bmp)73.8

7.175.26.9

Serumuricacid430.9

75.2430.5

84.6BS(mmol/l)5.6

1.15.6

1.2Tcho(mmol/l)5.4

1.15.4

1.0TG(mmol/l)2.0

1.21.9

1.1HDL(mmol/l)1.3

0.31.3

0.14SerumK+(mmol/l)4.2

0.44.3

0.4ValuesareexpressedasmeanSD,(p0.05)两组基线特征比较Valuesareexpressedasmean

SD.Nosignificantdifferencewasfoundbetweenthetwotreatmentgroups(P>0.05).第38页,共45页，星期六，2024年，5月Serumurate(

mol/L血清尿酸水平比较P<0.0001P=NSP<0.0001P<0.0001第39页,共45页，星期六，2024年，5月血清尿酸水平变化比较

mol/l9080706050403020100Week4Week8TIMELosIrb

SUA

P<0.0001P<0.0001第40页,共45页，星期六，2024年，5月SiSBP(mmHg)坐位收缩压比较P<0.0001