《GMP实务》课件-单元七 生产管理

GMP实务药品生产技术专业教学资源库单元七生产管理这里的生产指生产加工。药品的生产也是以工序生产为基本单元，生产过程中某一工序或影响这些工序的因素出现变化，如环境、设施、设备、人员、物料、控制、程序等，必然会引起药品质量及其生产过程的波动。因此，不仅药品要符合质量标准，而且药品生产全过程的工作质量也要符合GMP要求。药品是生产出来的，生产管理是药品制造全过程中决定药品质量的最关键和最复杂的环节之一。主要内容1生产文件管理…P123-1242

生产流程管理…P124-132单元七生产管理3

生产管理的技术要求…………P125-1284

污染预防措施…P129-1305

GMP第九章生产管理…………P120-122单元七生产管理1.生产文件管理生产文件按批准的工艺规程和操作规程操作，并有相关记录，确保达到质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。工艺规程SOP批生产记录批包装记录生产文件单元七生产管理1.生产文件管理关于批批：经一个或若干个加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。批次管理批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。通过合理的批次设定，便于对某一数量或某一时间段产品生产的过程和质量均一性进行控制。单元七生产管理1.生产文件管理关于批技术要求药品的每一次生产都有制定的唯一、永久批号，不得随意更改。根据批号，应能查明该批药品的生产日期、时间、班次、人员以及批记录，可追溯该批药品的完整生产历史。应确定批号编制规则，明显标记于批记录的每一页以及药品的标签和包装物上，生产企业要严格按照批次划分生产，以确保药品的均一性。在药品生产中，由于剂型不同，生产情况不同，为确保生产的每批药品达到均一性的要求，就必须根据批的定义确定生产中哪些产品能成为一个批号。单元七生产管理1.生产文件管理关于批批次划分原则(1)原料药经最后混合具有均一性的成品为一批；——连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一个批号。——间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一个批号。(2)灭菌制剂(包括滴眼液、注射用药及其他需灭菌处理的制剂)以一个配液罐配制的均质药液，并使用同一台灭菌设备灭菌的产品为一个批号；当使用数台灭菌设备时，批号应能表示出所用的灭菌设备。(3)粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一个批号；当使用数台分装设备时，批号应能表示出所用的设备。(4)冻干粉针剂以同—批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的产品为一个批号；当使用数台冻干设备时，批号应能表示出所用的冻干设备。(5)固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所产生的均质产品为一个批号。(6)液体制剂(口服液、流浸膏等)以灌装前最后混合的药液所生产的均质产品为一个批号。单元七生产管理1.生产文件管理关于批为了满足规格，××原料药的OOS批与其他批次混合在一起。有4批的原料药与其他批次混合在一起后销售。你认为是否合理？应该如何处理？该案例是典型的违背GMP的做法。发现类似问题后，应采取的措施：按照偏差流程进行调查，调查发生原因，影响分析，采取纠正和预防措施。审核混批的管理程序，若必要需修订审核不合格品控制程序，若必要需修订启动召回程序或退货处理程序，通知客户，主动要求退回（如已加工成制剂在市场销售，需召回）将退回的货物销毁或者按照返工工艺进行处理请第三方的审计机构来现场审计，出具独立的质量系统评价报告。案例分析单元七生产管理1.生产文件管理关于批批号编制批号编制以简单、易识别为原则，确保生产批次的追溯性和唯一性正常批号：年-月流水号20110301,表示2011年3月第1批生产的药品重新加工产品批号：在原批号后加一代号，100102-R单元七生产管理1.生产文件管理关于批生产日期确定每批药品均应当编制唯一的生产日期;生产日期确定原则应符合GMP、药典附录及相关法规的要求。如：生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期；对于回收处理后的产品应按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定本批产品的生产日期；混合批次原料药的生产日期应为参加混合的最早批次产品的生产日期等。单元七生产管理2.生产流程管理总体要求生产管理的主要目标确保按现行经批准的文件进行生产确保生产全过程始终处于受控状态确保最终产品质量符合标准要求单元七生产管理2.生产流程管理单元七生产管理2.生产流程管理生产前准备生产场所；设备状态；工具、容器；计量器具等。生产用文件生产用物料生产现场检查与生产品种相适应的工艺规程、SOP、生产记录等文件是否齐全。按生产指令领取物料；检查物料检验报告单、合格证是否齐全，是否与生产指令一致。生产操作开始前，操作人员必须对卫生和设备状态进行检查。单元七生产管理2.生产流程管理生产前准备生产现场检查

检查生产场所是否符合该区域清洁卫生要求，是否有“已清洁”状态标识，是否清场无上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，是否有上次生产的清场合格记录；

检查设备状态是否保养、试运行情况良好，是否处于已清洁及待用状态；

检查工具、容器是否已清洗符合标准；

检查计量器具是否与称量范围相符，是否有合格证并在有效期内。单元七生产管理2.生产流程管理生产过程按照操作规程，确保准确投料，避免交叉污染暴露条件下投料，应用排风系统控制粉尘或溶剂挥发投料、称量、计算等操作必须双人复核，并签名投错料，投料量不准确会造成较大的经济损失和质量风险每次生产结束的剩余物料应及时退库，车间不得存放，但中间站存放的中间产品除外投料物料开始进入到生产的过程单元七生产管理2.生产流程管理生产过程案例：“欣弗”不良事件欣弗:克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液玻瓶输液、100ml：0.6g克林霉素：5g葡萄糖擅自改变工艺:灭菌温度105℃100～104℃；擅自加大了消毒容量，由原来的每次只能消毒5层扩大为7层；经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热源检查不符合规定。后果：死亡的有11人，总经理自杀，安徽华源药厂全面停产，近两千多名员工失业。停产后，其母公司上海华源股份有限公司开盘后跌停，公司损失了1.967亿元市值。规范操作单元七生产管理2.生产流程管理生产结束案例：甲氨喋呤不良事件2007年7月6日国家药品不良反应监测中心陆续收到药品不良反应病例报告，至少193例患者使用了标示为上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤后，出现下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走等神经损害症状。9月14日，卫生部、国家食品药品监督管理局公布调查结果，该厂在生产部分批号甲氨蝶呤和阿孢糖苷过程中混入了硫酸长春新碱。其原因：在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿孢糖苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染。单元七生产管理2.生产流程管理生产结束清场清场是对每批产品的每一个生产阶段完成以后的清理和小结工作，是药品生产和质量管理的一项重要内容。每次生产结束后下次生产开始前应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。应当对前次清场情况进行确认。单元七生产管理2.生产流程管理生产结束每一生产阶段完成后，由生产人员按规定的程序和方法对生产过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等进行清理。应包括生产操作的所有区域和空间，包括生产区、辅助生产区，以及涉及到的一切相关的设施、设备、仪器和物料等。防止药品混淆、差错事故的发生，防止药品之间的交叉污染。物料；文字材料（生产指令、生产记录等）；清洁卫生工作；各种状态标志概念工作内容目的范围清场管理单元七生产管理2.生产流程管理生产结束观看清场视频，讨论清场管理基本要求及注意事项单元七生产管理生产工艺及操作管理设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。工艺员、QA在操作控制要点进行监督。生产操作人员必须熟悉本岗位的工艺控制要点、质量控制要点，并严格进行监控。3.生产管理的技术要求单元七生产管理生产工艺及操作管理工艺控制要点3.生产管理的技术要求单元七生产管理生产工艺及操作管理质量控制要点工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度、筛网、含量、水分1次/班（批）干燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量、密封性、标签随时/班3.生产管理的技术要求单元七生产管理3.生产管理的技术要求状态标识管理生产中状态标识卫生状态标识已清洁、已消毒、已清场操作间生产状态标识生产时标明生产的品名、规格、批号；如有必要还应标明生产工序；未生产标明已清场、待清场物料和容器的状态标识品名、规格、批号、状态（如待验、合格、不合格或已清洁）设备状态标识已清洁、运行中、待清洁、待维修；主要固定管道标明物料名称及流向；计量器具合格证★标识应清晰明了，标识的格式应经企业相关部门批准★标识除使用文字说明，还可采用不同的颜色区分状态单元七生产管理3.生产管理的技术要求定置管理

操作间的定置管理严格规定操作间的设备、各种物料及容器、操作台等的摆设位置；生产中所用器具在使用完毕后都应该放回原位，不能导出丢放或放在设备内部，以免发生事故。中间站等其他房间的定置管理如洁具间：规定各种清洁工具的存放位置，并严格执行制定的定置管理制度养成良好的生产习惯，减少发生差错的可能性单元七生产管理3.生产管理的技术要求物料平衡管理物料平衡指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确定物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。从数量上进行控制，如果“量”上发生重大偏离，就说明生产工艺发生了偏离，或者有混药、混料、投错料的事故发生。“量”的控制是保证“质”的有效工具。

物料平衡管理目的：控制物料的误用或非正常流失，避免或及时发现差错与混淆。单元七生产管理3.生产管理的技术要求物料平衡管理计算方法分子：实际产量（实际用量）+收集到的损耗之和收集到的损耗量至少包括：A.能收集到的尾料、废品量、生产中抽取的样品量B.丢弃的不合格物料（如：捕尘系统、真空系统中收集的残余物）C.在生产过程中如有跑料现象，操作人员应及时报告，并详细记录跑料过程及数量。能收集到的跑料量也应计入实际值的范围之内。分母：理论产量（理论用量）为按照所用的原料（或包装材料）量，在生产中无任何损失或差错的情况下，得出的最大数量。单元七生产管理3.生产管理的技术要求物料平衡管理案例-某产品压片岗位物料平衡计算某片剂产品处方投料100万片，为100kg的料，至压片工序，颗粒岗位转入颗粒量98kg，出片97kg，取样量0.05kg，其它可见损耗0.6kg。请计算压片岗位物料平衡率？方法一：（97+0.05+0.6）/98*100%=99.64%方法二：（97+0.05+0.6）/100*100%=97.65%单元七生产管理3.生产管理的技术要求物料平衡管理物料平衡超出平衡限度当物料平衡出现显著差异，必须查明原因，再得出合理解释，确认无潜在质量风险后方可按正常产品处理。出现偏差时要及时执行偏差处理程序。物料平衡过高时分析有可能是有上一批生产的物料混入本批产品、投错料等，该批次产品则不能继续生产加工活出厂，必须找出原因，予以解决。物料平衡过低时分析有可能是本批次物料存在跑料损失、混入下批次产品、丢失等多方面原因，同样不能继续加工或出厂，也必须分析原因，予以处理。单元七生产管理训练一：压片岗位生产仿真练习单元七生产管理训练二：压片岗位生产操作过程生产前准备生产过程生产结束清场问题2.生产过程中如何预防污染、交叉污染？1.规范操作？填写记录？单元七生产管理4.污染、交叉污染、混淆、差错的预防预防污染的措施药品生产中污染的严重性？药品生产中污染的严重性？单元七生产管理4.污染、交叉污染、混淆、差错的预防预防污染的措施污染物污染交叉污染污染物包