妊娠合并风湿免疫性疾病诊疗及管理常规

妊娠合并系统性红斑狼疮诊疗及管理常规广州市卫生局围产保健产科组自身免疫性疾病是指免疫系统对自身组织产生病理性免疫应答,导致正常的自身组织和细胞从而损伤、破坏正常的自身组织和细胞。系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种由多因素参与、自身免疫介导、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病,患者体内可出现多种自身抗体,并通过免疫复合物等途径累及全身多个系统比较典型的自身免疫性疾病之一，好发于生育年龄女性,其主要临床特征是，血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体，和以及多系统受累。SLE合并妊娠可导致妊娠合并症和不良妊娠结局增加。一、妊娠与和SLE的相互影响（一）1、SLE对妊娠的影响：①1、SLE对妊娠率的影响：SLE患者的妊娠率同正常妇女无明显差别,治疗量的皮质激素一般不影响排卵。②2、SLE对胎儿及新生儿的影响：不良妊娠结局增加：SSLE患者妊娠过程流产、早产、死胎及胎儿生长受限发生（FGR)率增高于正常人群。可能与胎盘的免疫损害引起胎盘发育不良、绒毛生长受损等有关。SLE病情分期与妊娠结局密切相关，可分为缓解期、控制期、活动期和妊娠初次发病四种状态，活动期受孕者妊娠结果最差,其次为妊娠期发病者,控制期和缓解期妊娠结局较好。SLE合并妊娠时可引起少数新生儿发生红斑狼疮(NLE),但较为少见。，以以暂时性狼疮皮炎和先天性心脏传导阻滞为特征；新生儿出生后皮肤损害表现为盘形红斑,可于3个月内消失,不留痕迹；但新生儿的房室传导阻滞是不可逆的,常发生在孕18-30周内，,免疫发病机制与抗Ro/La和抗SSA/SSB等有关，这些抗体可引起胎儿房室结和房室束的破坏，导致完全性房室传导阻滞新生儿出生后。终身需要起搏器替代。③3、SLE对母体的影响：SLE患者妊娠期高血压及子痫前期风险增加，:狼疮肾炎在妊娠期活动风险增加，更容易并发子痫前期。由于围生期妇女处于高凝状态，SLE的基础病变使孕产妇易发生肺栓塞及心血管栓塞等并发症；长期使用皮质类激素者,易发生感染、骨质疏松、低钙等；另外SLE孕妇发生产后出血风险也增高。2、（二）妊娠对SLE的影响1、妊娠期中SLE病情变化：可出现恶化、缓解或无影响等变化，SLE的恶化率与受孕时SLE的活动情况和严重程度密切相关。研究表明,SLE患者妊娠若处于缓解期病情稳定者,在产科及免疫学专家的指导及严密监护下,母儿相对较安全；狼疮活动期妊娠,则不良结局发生率高，但即使妊娠前已处于病情稳定期,妊娠后狼疮仍可能在妊娠及产后的各个时期恶化,其恶化时间多出现在妊娠早期和产褥期，并且产后病情恶化的程度多较严重,可能与妊娠期增加的糖皮质激素在产后骤然下降导致有关。2、孕期SLE恶化的高危因素有，：SLE合并心肾及血管等重要器官损害者恶化率高于皮肤关节型患者；妊娠前病情活动、或治疗期短病情活动或缓解不足3年者孕期恶化率高；孕期未行治疗及免疫监测者恶化率高；病情活动治疗期短,妊娠期易恶化。然而,随着科学技术的发展和产科监护水平的提高,SLE不再是妊娠的禁忌症,当SLE处于缓解期时,在产科及免疫学专家的指导及严密监护下,可期待获得成功的妊娠结局。二、SLE的诊断及病情评估SLE的诊断（一）SLE的诊断标准：2009年SLE国际临床协助组对SLE的分类标准进行修订，分为临床和免疫学标准两个部分，并将标准条件由原来的11项增加至17项，包括11项临床标准和6项免疫学标准；1、临床标准有：①：急性或亚急性皮肤狼疮表现，②慢性皮肤狼疮表现，③口鼻部溃疡，④脱发，⑤炎性滑膜炎（可观察到≥2个外周关节肿胀或压痛伴晨僵），⑥浆膜炎，⑦肾脏病变（尿蛋白＞0.5g/24小时或有红细胞管型），⑧神经病变，癫痫发作或精神异常，多发性单神经炎、脊髓炎、外周或颅神经病变、脑炎；⑨溶血性贫血；⑩白细胞减少＜4×109/L)至少1次或淋巴细胞减少(＜1×109/L)至少1次，⑾血小板减少(＜100×109/L)，至少1次。2、和6项免疫学标准包括：①ANA滴度高于实验室参考标准，②抗dsDNA抗体高于实验室参考标准(用ELISA方法须2次均升高)，③抗Sm抗体阳性；④抗磷脂抗体阳性，即狼疮抗凝物阳性，梅毒血清学试验假阳性，抗心磷脂抗体水平异常;⑤补体降低，包括C3、C4、CH50；⑥直接抗人球蛋白(Coombs)试验阳性(非溶贫状态)。3、确诊条件为:：①满足以上4项标准，包括至少1项临床标准和1项免疫学标准；;②确诊条件:¹肾脏病理证实为狼疮肾炎并伴有ANA或抗-dsDNA抗体阳性。;SLE临床表现多样,多数隐匿起病，开始时仅累及1-2个系统,随着疾病的发展由轻型逐渐出现多系统损害；也有患者起病就累及多个系统,甚至表现为狼疮危象。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。多系统受损：包括①全身表现，发热、乏力等，发热可能是SLE活动的表现,但应排除感染因素。②皮肤与黏膜受损，鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变，尚有光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、口腔溃疡或黏膜糜烂等；③关节和肌肉受损，常表现为对称性多关节疼痛、肿胀,肌痛和肌无力；④肾脏损害:又称狼疮肾炎(lupusnephritis,LN),50%-70%的SLE病程中会出现临床肾脏受累,表现为蛋白尿、血尿、管型尿,乃至肾功能衰竭，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。⑤神经系统损害，包括中枢神经系统表现，如无菌性脑膜炎、脑血管病、脱髓鞘综合征、癫痫发作、精神错乱等；也可出现周围神经系统表现，如植物神经系统功能紊乱、单发或多发神经病变等。⑥血液系统受损，表现为贫血、白细胞减少、血小板减少等；⑦肺部受损，SLE可导致胸膜炎和肺实质浸润，其放射学特征是阴影分布较广、易变，而且相应的咳嗽症状较轻,痰量较；⑧心脏和血管受损，可表现为心包炎、心肌炎、心律失常、重症可致心功能不全；损伤血管导致血栓形成。⑨消化系统受损，主要表现为腹泻、恶心、呕吐、腹痛等，也可并发急性胰腺炎、肝酶增高，少数出现严重肝损害和黄疸。免疫学异常：自身抗体主要体现在抗核抗体阳性，ANAs包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。其中抗双链DNA(dsDNA)抗体对SLE的特异性为95%,敏感性为70%,它与疾病活动性及预后有关；抗SSA和抗SSB等抗体2009年SLE国际临床协助组对SLE的分类标准进行修订，分为临床和免疫学标准两个部分，并将标准条件由原来的11项增加至17项，包括11项临床标准：急性或亚急性皮肤狼疮表现，慢性皮肤狼疮表现，口鼻部溃疡，脱发，炎性滑膜炎（可观察到≥2个外周关节肿胀或压痛伴晨僵），浆膜炎，肾脏病变（尿蛋白＞0.5g/24小时或有红细胞管型），神经病变，癫痫发作或精神异常，多发性单神经炎、脊髓炎、外周或颅神经病变、脑炎；溶血性贫血；白细胞减少＜4×109/L)至少1次或淋巴细胞减少(＜1×109/L)至少1次，血小板减少(＜100×109/L)，至少1次。和6项免疫学标准：ANA滴度高于实验室参考标准，抗dsDNA抗体高于实验室参考标准(用ELISA方法须2次均升高)，抗Sm抗体阳性；抗磷脂抗体阳性，即狼疮抗凝物阳性，梅毒血清学试验假阳性，抗心磷脂抗体水平异常;补体降低，包括C3、C4、CH50；直接抗人球蛋白(Coombs)试验阳性(非溶贫状态)。确诊条件为:满足以上4项标准，包括至少1项临床标准和1项免疫学标准;确诊条件:¹肾脏病理证实为狼疮肾炎并伴有ANA或抗-dsDNA抗体阳性;三（二）、SLE病情活动性和病情轻重程度的评估，SLE活动性和病情轻重程度的评估是治疗方案拟订的先决条件。SLE病情活动性1、SLE活动性表现:各种SLE的体现在临床症状和免疫学指标两个方面,尤其是新近出现的SLE临床症状,均可提示疾病的活动，如发热、器官功能损害、肾脏病变、皮肤黏膜病变、浆膜炎、血管炎等；。与SLE相关的多数实验室免疫学及实验室指标,包括低补体血症、,DNA抗体滴度增高,发热,血三系减少(需除外药物所致的骨髓抑制)、血三系减少、血沉增快等。2（三）、SLE病情轻重程度的评估:1、①轻型SLE，仅表现皮肤黏膜或关节受损，而无明显内脏损害,或所累及的靶器官功能正常者，；无明显SLE药物治疗的毒副反应；轻型患者可因过敏、感染、妊娠、分娩等因素而加重,甚至进入狼疮危象。2、②重型SLE，表现为重要器官受损且功能不全；3、狼疮危象，是指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。三、SLE患者SLE的诊断临床治疗围生期的管理（一）1、SLE患者允许妊娠的条件时机：SLE患者妊娠的结局与孕期病情分期密切相关，活动期受孕者妊娠结果最差,其次为妊娠期初次发病者,控制期和缓解期妊娠者结局较好，因此SLE患者应严格掌握妊娠指征。1、①SLE缓解期，即孕前强的松龙15mg/d以下维持病情稳定至少1年以上；②2、无心血管系统、肺、中枢神经系统等重要脏器病变；③3、未用或停用细胞毒免疫抑制剂半年以上。；④4、既往无糖皮质激素所致的严重副反应；5、抗磷脂抗体阳性SLE患者,最好待抗体阴转后3月以上再妊娠,免疫系统检查抗ds-DNA抗体阴性,补体C3、C4在正常范围或增高；6、SLE肾病患者允许妊娠的标准是，SLE肾病患者，达到以下标准者，可考虑允许妊娠，孕前缓解期持续6～12个月以上，即血压正常、，肌酐清除率在50～70mL/min以上，、血肌酐水平在<140μmol/L以下，24小时尿蛋白小于在0.53g/d以下者。，正常血清补体水平维持至少1年。（二）SLE患者妊娠禁忌症：SLE处于活动期,近期有严重内脏器官病变，包括肾、肺、中枢神经系统、心脏疾病者；免疫学检查指标异常、低补体血症、抗磷脂抗体综合征患者。（三）2、SLE患者孕期监护：①1、严重高危妊娠处理：SLE患者一旦妊娠即属按严重高危妊娠定期密切进行产前检查,SLE患者妊娠后,需要产科和风湿科医生双方共同随访诊治，。以便及时发现和治疗妊娠并发症；。②2、密切监测SLE活动度及严重程度：包括指导患者自我监护临床表现和免疫学指标的监测,临床表现观察有无相关症状，如面部蝶形红斑、关节痛、口腔溃疡、光敏等症状；免疫学及实验室相关指标的③定期监测，血液学检查，包括孕期至少每月复查一次全血细胞分析血尿常规、24小时尿蛋白定量、肝肾功能、血沉、抗双链DNA抗体、抗ssA/ssB、补体C3抗磷脂抗体、以及补体C3、C4等/CH50、肝肾功能、血沉，补体C3水平下降>25%、抗双链DNA抗体的异常升高多提示疾病活动。补体C3水平下降>25%、抗双链DNA抗体的异常升高多提示疾病活动。④尿液检查包括尿常规和24h尿蛋白定量监测。⑤3、胎儿宫内状况的监测：①胎儿生长发育的监测：密切监测宫高、腹围、体重的变化，定期超声检查监测胎儿生长和排除胎儿畸形；②胎儿心脏监测：孕18-30周对胎儿进行胎儿心电图和超声心动图检查,了解胎儿心脏传导阻滞及心脏受损情况；③孕期多普勒检查监测子宫动脉血流，预测子痫前期、胎盘机能不全或胎儿窘迫；④胎儿宫内状况监测：孕30-32周后每周行无应激试验(non-stresstest,NST),孕34周后行胎儿生物物理评分。,多普勒了解胎儿脐血流情况,对是否可以继续妊娠具有指导意义。3（四）、终止妊娠指征终止妊娠指征：:1、孕妇处于SLE活动期、有重度SLE表现，如合并重度子痫前期、心肺肾等重要器官功能不全，且现有可行的治疗方案无效时，不论孕周大小，应考虑及时终止妊娠；2、妊娠前3个月病情明显活动,建议孕早期在积极治疗SLE的前提下，选择适当时机治疗性终止妊娠；3、胎儿已成熟，如出现免疫学指标异常,如低补体血症影响胎盘功能,各项辅助检查提示胎盘功能降低，应及时终止妊娠；4、有产科指征，如胎儿缺氧表现,或出现FGR,经治疗未见好转者考虑终止妊娠；5、足月妊娠者不宜超过预产期。（五）分娩期的处理：SLE患者终止妊娠的方式应根据病情严重程度及产科指征共同决定。对于SLE病情稳定且无并发症者,可选择自然分娩；若出现并发症,应给予积极治疗,尽量延长孕周至32周以上；若病情危重者，在积极药物控制病情的基础上适时剖宫产及时终止妊娠。积极预防产后出血的发生。新生儿需做好复苏准备,抽取脐带血行相关检查。有终止妊娠指征患者，不论孕周大小，应及时终止妊娠。重度子痫前期;出现严重并发症如心功能不全、SLE伴有肾病者尿蛋白≥5g/24h、血肌酐＞150μmol/L，经治疗无效;广泛肺间质病变合并肺功能不全，严重肺动脉高压，限制性肺疾病(FVC＜1L)。胎盘功能降低，胎儿已成熟;胎儿有缺氧表现或出现FGR，经治疗未见好转;免疫学检查，ACL异常及低补体血症影响胎盘功能。有终止妊娠指征患者，不论孕周大小，应及时终止妊娠。足月妊娠不宜超过预产期。4（六）、产后处理：产褥期是SLE患者高危期，可能会发生严重合并症，尤其是。产褥期是紫癜活动高危期，可能会出现紫癜活动。产后前4天内，应严密监测，对近期有疾病活动或既往有和严重程度，根据病史患者更应重视情加强药物治疗。。产褥期也是发生血栓栓塞的高危期，特别是抗对APL磷脂抗体阳性患者，应使用低分子量肝素预防血栓至产后4～6周形成。既往有血栓病史患者可在产后2～-3天恢复分娩前应用的抗凝剂量。哺乳期可安全使用华法林和肝素。长期使用肝素患者需补充钙和维生素D至哺乳期结束。四、SLE合并妊娠的处理原则SLE患者妊娠期药物治疗原则：①孕前已停用强的松者,在孕期及产后常规应用强的松(5～10mg/d),孕前已服用强的松5-15mg/d,妊娠后病情稳定,可适当增加剂量10mg/d,若病情有活动迹象,则给予强的松40mg/d,并可根据病情变化调整孕前服药者,孕期加倍(4)妊娠期定期行免疫监测:①血清补体(C3)测定、②抗核抗体滴度、③抗磷脂抗体、④免疫球蛋白定量,10mg/d,并可作为维持量持续至分娩,若的药物治疗SLE药物治疗方案的选择取决于SLE活动性和病情轻重程度。治疗原则：轻型SLE的药物治疗：包括非甾体抗炎药以及氯喹或羟氯喹糖皮质激素等；，重型SLE的的药物治疗：分诱导缓解和巩固治疗两个阶段；诱导缓解目的在于迅速控制病情,阻止或逆转内脏损害,力求疾病完全缓解(包括以达到临床症状和血清免疫学指标、症状和受损器官的功能的恢复),但应注意过度免疫抑制避免大量应用药物所导致的感染等诱发的并发症,尤其是感染、性腺抑制等。多数患者的诱导缓解期需要超过半年到一年才能达到缓解半年以上,不可急于求成。，因此重症SLE患者在药物治疗的同时，选择适当时机终止妊娠。药物治疗原则：①孕前已停用强的松者,在孕期及产后常规应用强的松(5～10mg/d),孕前已服用强的松5-15mg/d,妊娠后病情稳定,可适当增加剂量10mg/d,若病情有活动迹象,则给予强的松40mg/d,并可根据病情变化调整孕前服药者,孕期加倍(4)妊娠期定期行免疫监测:①血清补体(C3)测定、②抗核抗体滴度、③抗磷脂抗体、④免疫球蛋白定量,10mg/d,并可作为维持量持续至分娩,若（一）非甾体类抗炎药:小剂量阿司匹林在整个孕期均可安全地应用,尤其适用于那些有反复自然流产病史、妊娠期出现抗磷脂抗体或其效价增高及实验室检查提示凝血功能亢进的患者。但其有促动脉导管早闭风险，在妊娠晚期应避免使用。肾上腺糖皮质激素：1、肾上腺皮质激素的选择：肾上腺皮质激素是治疗SLE的基础药，由于胎盘产生的11β-去氢酶能将泼尼松转化成无活性的11-酮基物，使胎儿暴露剂量仅为母体的10%,故能有效降低此药对胎儿的影响。皮质类固醇(如泼尼松、甲泼尼龙、泼尼松龙)大部分经胎盘11-β羟化酶灭活，泼尼松和泼尼松龙属于美国食品和药品管理局(FoodandDrugAdministrantionofAmerica,FDA)妊娠期分类的C类药物,在人类尚未发现明显致畸性。为妊娠B类药物地塞米松或倍他米松，不易被胎盘分解代谢，孕期长期应用后，药物通过胎盘影响胎儿生长和脑发育，故临床上仅用于孕晚期促进胎儿肺成熟，另外它对治疗SLE患者胎儿心肌炎、预防先天性心脏传导阻滞的发生有潜在益处。因此SLE孕妇使用糖皮质激素治疗时,首选易被胎盘分解的泼尼松或泼尼松龙；但若胎儿需治疗时,则选择易通过胎盘的地塞米松或倍他米松更合适。，2、围生期肾上腺皮质激素用药原则：①孕前已停用肾上腺皮质激素者，孕期及产后可根据SLE病情给予强的松5-10mg/d治疗；②孕前服用小剂量强的松（5-15mg/d）病情稳定者,妊娠后可根据病情适当增加用药剂量或加倍量；③若孕期病情有活动迹象，则提高强的松剂量至40mg/d，并根据病情变化调整剂量，最大剂量可达60mg/d。④手术及分娩有可能诱发SLE活动,故分娩当日起可加用氢化可的松100-200mg,静脉滴注3天,产后泼尼松量为产前的加倍量,在产后2-4周后酌情逐渐减量。⑤糖皮质激素的减量原则，病情稳定2周后,与风湿科共同协商减量方案，开始以每1-2周10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg/kg.d后,减药速度按病情适当调慢。在减药过程中,如病情不稳定,可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用其他药物联合治疗。⑥激素冲击疗法：对有重要脏器受累，或狼疮危象患者,可用泼尼松2mg/kg.d，甚至甲泼尼龙500-1000mg,冲击治疗,每日1次,连续3d为1疗程，疗程和间隔期长短视具体病情而定。⑦哺乳期用药：泼尼松和泼尼松龙在母乳中的浓度较低,因此哺乳期内用药可继续哺乳。⑧长时间或但大剂量应用(＞20mg/d)肾上腺皮质激素也可导致重要内科和产科并发症，包括糖尿病、高血压、子痫前期和感染等，应密切监测血压、血糖、血钾；氟化物(地塞米松或倍他米松)不易被胎盘代谢，可能干扰胎儿生长和脑发育，故不适于妊娠时常规应用，但其对促进早产儿的肺成熟或治疗胎儿心肌炎有潜在益处，也可用于预防先天性心脏传导阻滞的发生。重型SLE的激素标准剂量是泼尼松1mg/kg.d，病情稳定后2周或疗程8周内,开始以每1-2周10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg/kg.d后,减药速度按病情适当调慢；如果病情允许,维持治疗的激素剂量尽量小于泼尼松10mg/d。在减药过程中,如果病情不稳定,可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。可选用的免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等,联合应用以便更快地诱导病情缓解和巩固疗效,并避免长期使用较大剂量激素导致的严重副作用。对有重要脏器受累，或狼疮危象患者,可以使用泼尼松2mg/kg.d，甚至甲泼尼龙500-1000mg,冲击治疗,加5%葡萄糖溶液250ml，缓慢静脉滴注1-2h,每日1次,连续3d为1疗程,疗程间隔期5-30d,间隔期和冲击后需口服泼尼松0.5-1mg/kg.d，疗程和间隔期长短视具体病情而定。甲泼尼龙冲击疗法对狼疮危象常具有立竿见影的效果,疗程多少和间隔期长短应视病情因人而宜。冲击疗法只能解决急性期的症状,疗效不能持久,必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用,否则病情容易反复。治疗中应密切观察有无感染发生,如有感染应及时给予相应的抗感染治疗。治疗开始应记录血压、血糖、血钾、血脂、骨密度、胸片等作为评估基线,并定期随访。等。注射速度过快导致突然死亡的报道（二）非甾体类抗炎药:小剂量阿司匹林（50-75mg/d）在孕期应用较安全,尤其适用于那些有反复自然流产病史、妊娠期出现抗磷脂抗体或其效价增高、实验室检查提示凝血功能亢进的患者，阿司匹林可改善子宫胎盘灌注。但大剂量的阿司匹林能抑制前列腺素合成导致产程延长、羊水减少、胎儿动脉导管狭窄、增加产后出血及新生儿颅内出血等,故在预产期前6-8周应停止使用。使用过程中应同时监测血小板聚集功能。哺乳期内服药可继续哺乳,但存在置换胆红素诱发新生儿黄疸及核黄疸的潜在风险，应密切监测并告知风险。（三）抗疟疾药物:羟氯喹是在妊娠期可使用的药物，属FDA-C类药物。它能显著降低SLE的活动性，加用羟氯喹后能够明显减少泼尼松的治疗剂量，可抑制狼疮活动、血栓形成及器官损害加重，降低胆固醇及延长疾病缓解期。同时降低死胎发生率，目前尚无致畸的报道。应避免在孕前或妊娠期突然停用抗疟疾药。哺乳期用药者，建议停止母乳喂养，以避免新生儿受到母乳汁中药物影响（四）产后用药SLE患者除了妊娠期间病情不稳定,产后也常出现疾病复发或加重。因此,传统认为,SLE产妇产后应增加激素和(或)免疫抑制剂剂量,类风湿性关节炎患者则有妊娠期间病情缓解或减轻,产后又复发或加重的规律。正确认识风湿病与妊娠之间的不利因素,选择正确的妊娠时机,加强妊娠期间母儿的管理与监护,合理地使用激素及辅助药物,让母儿安全地渡过孕期及哺乳期,将是今后不断努力的目标和方向。α2,γ球蛋白及球蛋白总量。对长期服用强的松等皮质固醇类药物应定期行肝功能监测。对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素:如目前尚无根治办法,但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情的完全缓解。强调早期诊断和早期治疗,以避免或延缓组织脏器的病理损害。治疗原则：轻型SLE的药物治疗：包括非甾体抗炎药以及氯喹或羟氯喹等，重型SLE的治疗：分诱导缓解和巩固治疗两个阶段；诱导缓解目的在于迅速控制病情,阻止或逆转内脏损害,力求疾病完全缓解(包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复),但应注意过度免疫抑制诱发的并发症,尤其是感染、性腺抑制等。多数患者的诱导缓解期需要超过半年到一年才能达到缓解,不可急于求成。,或根据病情及活动程度可适当增大剂量至60mg/d,如病情恶化,必要时用甲基强的松龙60～100mg/d,静脉滴注。目前尚未见强的松致畸的报道,这是因为强的松可被胎盘所产生的11-β去氢氧化酶氧化成无活性的11-酮基形式,而不会对胎儿产生不良影响。但注意产后需退乳,因其可从乳汁分泌而影响婴儿。②严重的肾型SLE伴大量蛋白尿时,产后加用免疫抑制剂环磷酰胺(CTX)800～1000mg,静滴,每月1次,或加用硫唑嘌呤50mg,每天1次口服。③对肝脾肿大、血小板进行性下降者,给予长春新碱(VCR)2mg,每周1次。④孕期血小板聚集试验高于60%者,给予阿司匹林50～75mg/d,预防绒毛微血管血栓形成,以减少胎儿宫内缺血缺氧。报告对APA抗体阳性SLE妊娠者,给予口服低剂量的皮质醇,低剂量阿斯匹林和免疫吸附血浆除去法治疗获得成功的妊娠结局,而不需要增加激素的用量。糖皮质激素：是治疗SLE的基础药皮质类固醇(如泼尼松、甲泼尼龙、泼尼松龙)大部分经胎盘11-β羟化酶灭活，泼尼松和泼尼松龙为妊娠B类药物，但大剂量(＞20mg/d)也可导致重要内科和产科并发症，包括糖尿病、高血压、子痫前期和感染；氟化物(地塞米松或倍他米松)不易被胎盘代谢，可能干扰胎儿生长和脑发育，故不适于妊娠时常规应用，但其对促进早产儿的肺成熟或治疗胎儿心肌炎有潜在益处，也可用于预防先天性心脏传导阻滞的发生。重型SLE的激素标准剂量是泼尼松1mg/kg.d，病情稳定后2周或疗程8周内,开始以每1-2周10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg/kg.d后,减药速度按病情适当调慢；如果病情允许,维持治疗的激素剂量尽量小于泼尼松10mg/d。在减药过程中,如果病情不稳定,可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。可选用的免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等,联合应用以便更快地诱导病情缓解和巩固疗效,并避免长期使用较大剂量激素导致的严重副作用。对有重要脏器受累，或狼疮危象患者,可以使用泼尼松2mg/kg.d，甚至甲泼尼龙500-1000mg,冲击治疗,加5%葡萄糖溶液250ml，缓慢静脉滴注1-2h,每日1次,连续3d为1疗程,疗程间隔期5-30d,间隔期和冲击后需口服泼尼松0.5-1mg/kg.d，疗程和间隔期长短视具体病情而定。甲泼尼龙冲击疗法对狼疮危象常具有立竿见影的效果,疗程多少和间隔期长短应视病情因人而宜。冲击疗法只能解决急性期的症状,疗效不能持久,必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用,否则病情容易反复。治疗中应密切观察有无感染发生,如有感染应及时给予相应的抗感染治疗。治疗开始应记录血压、血糖、血钾、血脂、骨密度、胸片等作为评估基线,并定期随访。注射速度过快导致突然死亡的报道免疫抑制剂:1、环磷酰胺(cyclophosphamide,CYC)：对体液免疫的抑制作用较强,是治疗重症SLE的有效的药物之一,尤其是在狼疮肾和血管炎的患者中。然而环磷酰胺可通过胎盘屏障,属于FDA妊娠期分类D类药物,它的致畸率约为20%大部分免疫抑制剂(如环磷酰胺、甲氨蝶呤)妊娠期禁用，，故孕期只有在病情危重可能危及孕妇生命、出现肾上腺皮质激素抵抗时应用；严重的肾型SLE伴大量蛋白尿者,产后可加用环磷酰胺，但应停止哺乳。2、硫唑嘌呤：是孕期可使用的免疫抑制剂，50mg/d未发现有致畸作用。咪唑硫嘌呤、环孢霉素和他克莫司可在孕妇应用。但应注意其免疫抑制作用，可导致胎儿胸腺和淋巴组织抑制、一过性淋巴细胞减少和免疫球蛋低下。使用硫唑嘌呤后少量药物会存在于乳汁中，故哺乳期妇女应停止哺乳。硫唑嘌呤(azathioprine):为嘌呤类似物,可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用。疗效不及环磷酰胺冲击疗法,尤其在控制肾脏和神经系统病变效果较差,而对浆膜炎、血液系统、皮疹等较好。环孢素:可特异性抑制T淋巴细胞白细胞介素(IL)-2的产生,发挥选择性的细胞免疫抑制作用,是一种非细胞毒免疫抑制剂。对狼疮肾炎有效（五）静脉用免疫球蛋白（intravenousimmunoglo-bulin,IVIG）可用于治疗难治性抗磷脂抗体综合征和重症血小板减少性紫癜。但价格昂贵、治疗后病情易反弹、疗效存在争议、且存在传播血源性疾病的可能,因此临床应用受到一定限制。（六）抗疟疾药物:可抑制狼疮活动、血栓形成及器官损害加重，降低胆固醇及延长疾病缓解期；羟氯喹和氯喹在妊娠期可安全应用。应避免在孕前或妊娠期停用抗疟疾药。羟氯喹比氯喹对母体更有利和安全。通常情况下，不主张母乳喂养，以避免新生儿受到母乳汁中药物影响抗凝药物:低分子肝素与小剂量阿司匹林联合用于治疗妊娠期抗磷脂综合征和易栓症。任何形式的肝素均不通过胎盘，也不从乳汁分泌。因此,在孕期及哺乳期均可安全使用,但用药过程中需注意凝血功能的监测。抗血小板聚集剂中，在孕期应用低剂量阿司匹林和双嘧达莫是安全的，但不可同时应用噻氯匹定和氯吡格雷。任何形式的肝素均不通过胎盘，可在妊娠期安全应用。五、抗疟疾药物:可抑制狼疮活动、血栓形成及器官损害加重，降低胆固醇及延长疾病缓解期；羟氯喹和氯喹在妊娠期可安全应用。应避免在孕前或妊娠期停用抗疟疾药。羟氯喹比氯喹对母体更有利和安全。通常情况下，不主张母乳喂养，以避免新生儿受到母乳汁中药物影响4、狼疮危象的治疗:治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。通常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗,针对受累脏器的对症治疗和支持治疗,以帮助患者度过危象。后继的治疗可按照重型SLE的原则,继续诱导缓解和维持巩固治疗。¹急进性肾小球肾炎:表现为急性进行性少尿、浮肿、蛋白尿/血尿、低蛋白血症、贫血、肾功能进行性下降、血压增高、高血钾、代谢性酸中毒等。B超肾脏体积常增大,肾脏病理往往呈新月体肾炎,多符合WHO的LN的Ô型。治疗包括纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症,防治感染,纠正高血压、心力衰竭等并发症,为保护重要脏器,必要时需要透析支持治疗。为判断肾损害的急慢性指标,明确肾损病理类型,制定治疗方案和判断预后,应抓住时机肾穿。对明显活动、非纤维化/硬化等不可逆病变为主的患者,应积极使用激素(泼尼松\2mg#kg-1#d-1),或使用大剂量MP冲击疗法,同时用环磷酰胺014~018g,每2周静脉冲击治疗。º神经精神狼疮:必须除外化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染。弥漫性神经精神狼疮在控制SLE的基础药物上强调对症治疗,包括抗精神病药物(与精神科医生配合),癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗,注意加强护理。抗心磷脂抗体(ACL)相关神经精神狼疮,应加用抗凝、抗血小板聚集药物。有全身血管炎表现的明显活动证据,应用大剂量MP冲击治疗。中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内,在除外中枢神经系统感染的情况下,可试用地塞米松10mg,或地塞米松10mg加MTX10mg鞘内注射,每周1次,共2~3次。»重症血小板减少性紫癜:血小板<20@109/L,有自发出血倾向,常规激素治疗无效(1mg#kg-1#d-1),应加大激素用量用至2mg#kg-1#d-1以上。还可静脉滴注长春新碱(VCR)1~2mg/周,共3~6次。静脉输注大剂量免疫球蛋白(IVIG)对重症血小板减少性紫癜有效,可按014g#kg-1#d-1,静脉滴注,连续3~5d为1个疗程。IVIG一方面对SLE本身具有免疫治疗作用,另一方面具有非特异性的抗感染作用,可以对大剂量甲泼尼龙和环磷酰胺的联合冲击治疗所致的免疫力挫伤起到一定的保护作用,能够明显提高各种狼疮危象治疗的成功率。无骨髓增生低下的重症血小板减少性紫癜还可试用其他免疫抑制剂,如环磷酰胺,环孢素等。其他药物包括达那唑、三苯氧胺、维生素C等。内科保守治疗无效,可考虑脾切除。¼弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变:部分弥漫性出血性肺泡炎的患者起病可无咯血,支气管镜有助于明确诊断。本病极易合并感染,常同时有大量蛋白尿,预后很差。迄今无治疗良策。对SLE累及肺脏应提高警惕,结合SLE病情系统评估,影像学、血气分析和纤维支气管镜等手段,以求早期发现、及时诊断。治疗包括氧疗、必要时机械通气,控制感染和支持治疗。可试用大剂量MP冲击治疗,IVIG和血浆置换。½严重的肠系膜血管炎:常需2mg#kg-1#d-1以上的激素剂量方能控制病情。应注意水电解质酸碱平衡,加强肠外营养支持,防治合并感染,避免不必要的手术探查。一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹,应及时手术治疗。313特殊治疗血浆置换等治疗不宜列入常规治疗,应视患者具体情况选择应用。暨南大学附属第一医院妇产科，肖小敏4预后不定期随诊、不遵循医嘱、不规范治疗是致死的重要原因。近年来,由于加强了对病人的教育,以及诊疗水平的提高,SLE的预后与过去相比已有显著提高。经正规治疗,1年存活率为96%,5年存活率为85%,10年存活率已超过75%。急性期患者的死亡原因主要是SLE的多脏器严重损害和感染,尤其是伴有严重神经精神狼疮和急进性狼疮肾炎者;而慢性肾功能不全、药物(尤其是长期使用大剂量激素)的不良反应和冠状动脉粥样硬化性心脏病等,是SLE远期死亡的主要原因。风湿性疾病是累及全身多个系统的自身免疫性疾病，好发于生育年龄的妇女，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、由于妊娠是同种半异体移植过程,可引起免疫变态反应。因此妊娠与风湿性疾病存在相互影响。二、妊娠和风湿性疾病的相互影响1.1妊娠对风湿病的影响1.1.1系统性红斑狼疮(SLE):妊娠期间SLE的恶化率与受孕时的SLE疾病状态密切相关,缓解期及控制期患者其恶化率较活动期有显著降低。314妊娠生育妊娠生育曾经被列为SLE的禁忌证。而今大多数SLE患者在疾病控制后,可以安全地妊娠生育。一般来说,在无重要脏器损害、病情稳定1年或1年以上,细胞毒免疫抑制剂(环磷酰胺、甲氨蝶呤等)停药015年,激素仅用小剂量维持时方可怀孕。非缓解期的SLE妊娠生育,存在流产、早产、死胎和诱发母体病情恶化的危险。因此病情不稳定时不应怀孕。SLE患者妊娠后,需要产科和风湿科医生双方共同随访诊治。妊娠期间如病情活动,应根据具体情况决定是否终止妊娠。如妊娠前3个月病情明显活动,建议终止妊娠。出现疾病活动时,可用泼尼松[30mg/d,因泼尼松经过胎盘时可被灭活,故短期服用一般对胎儿影响不大。因地塞米松(倍他米松)可以通过胎盘屏障,影响胎儿,故不宜服用。如妊娠后期病情活动,也可根据病情短期加大激素剂量。妊娠前3个月至妊娠期应用环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂,因为可影响胎儿的生长发育导致畸胎。对于有习惯性流产病史和抗磷脂抗体阳性的孕妇,主张口服低