基底细胞上皮瘤的分子病理生理学

1/1基底细胞上皮瘤的分子病理生理学第一部分基底细胞上皮瘤的Hedgehog信号通路异常 2第二部分p5突变对基底细胞上皮瘤发展的影响 4第三部分KRAS突变与基底细胞上皮瘤的侵袭性 7第四部分VEGF和血管生成在基底细胞上皮瘤中的作用 9第五部分SMAD信号通路与基底细胞上皮瘤的生长抑制 11第六部分细胞周期调控失调在基底细胞上皮瘤中的作用 15第七部分表观遗传变化在基底细胞上皮瘤发病中的贡献 17第八部分基底细胞上皮瘤的免疫微环境 19

第一部分基底细胞上皮瘤的Hedgehog信号通路异常关键词关键要点Hedgehog通路概述

1.Hedgehog（Hh）通路是一种高度保守的信号通路，在胚胎发育、组织稳态和癌症发生中发挥关键作用。

2.Hh通路有两个主要分支：经典的Hh通路和非经典的Hh通路。经典的Hh通路涉及Smo、Gli1、Gli2、Gli3等核心元件，非经典的Hh通路则涉及Whts、Yap、Taz等。

3.Hh通路在胚胎发育中控制细胞增殖、分化和组织模式形成。在成年个体中，Hh通路参与组织稳态、伤口愈合和毛囊周期。

基底细胞上皮瘤中的Hh通路激活

1.基底细胞上皮瘤（BCC）是皮肤最常见的癌症，其发病机制与Hh通路异常激活密切相关。

2.在BCC中，Hh通路的激活通常是由SMO基因突变引起的，该突变导致Smo蛋白的组成性激活。

3.Smo激活后，触发下游Gli转录因子的转录，促进BCC细胞的增殖、存活和侵袭。基底细胞上皮瘤的Hedgehog信号通路异常

概述

Hedgehog(Hh)信号通路是一种高度保守的细胞外信号通路，在胚胎发育、组织稳态和肿瘤发生中发挥着关键作用。基底细胞上皮瘤(BCC)是最常见的皮肤癌，其发病机制涉及Hh信号通路异常。

Hh信号通路

Hh信号通路包含三个主要成分：

*配体：Hh蛋白家族（Shh、Ihh和Dhh）

*受体：跨膜蛋白Patched1(Ptch1)和Smoothened(Smo)

*转录因子：Gli1、Gli2和Gli3

BCC中的Hh信号通路异常

超过90%的BCC病例存在Hh信号通路的异常激活。这些异常主要集中在Ptch1和Smo，它们在BCC中表现出以下突变：

*Ptch1突变：点突变、缺失和插入导致Ptch1功能丧失，从而使Hh信号通路处于持续激活状态。

*Smo突变：激活突变导致Smo处于持续激活状态，无论Ptch1的状态如何都能激活Hh信号通路。

这些突变导致Hh信号通路持续激活，从而促进细胞增殖、存活和分化，最终导致BCC形成。

Shh配体的作用

在BCC中，Hh家族配体，主要是Shh，也起着重要作用。Shh由BCC细胞产生，并与Ptch1受体结合。这导致Smo的激活，从而启动Hh信号通路。

Gli转录因子的作用

Gli转录因子是Hh信号通路的下游靶点。一旦Smo激活，Gli1和Gli2将被激活，而Gli3将被抑制。激活的Gli转录因子进入细胞核，促进致癌基因的转录，如CyclinD1、Myc和Bcl-2。这些基因促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，并参与BCC的发生。

其他Hh信号通路异常

除了Ptch1、Smo和Shh以外，Hh信号通路的其他成分也在BCC中显示出异常，包括：

*Sufu：Sufu蛋白作为Smo的负调节因子，其功能丧失性突变可导致Hh信号通路过度激活。

*Hhip：Hhip蛋白与Ptch1相互作用，其表达下调可导致Ptch1功能受损，从而激活Hh信号通路。

临床意义

了解Hh信号通路在BCC中的异常为靶向治疗提供了机会。靶向Hh信号通路的药物，如维莫德吉布和索尼德吉布，已获批用于治疗局部晚期或转移性BCC，并取得了良好的疗效。第二部分p5突变对基底细胞上皮瘤发展的影响关键词关键要点p53突变的类型

1.错义突变：导致53蛋白表达量减少或功能丧失。

2.无义突变：导致53蛋白过早终止，产生截断蛋白。

3.缺失突变：导致53蛋白基因缺失一部分或全部。

p53突变对基底细胞上皮瘤发生的影响

1.破坏细胞周期调控：突变的p53蛋白不能抑制细胞分裂，导致细胞无限增殖。

2.抑制细胞凋亡：突变的p53蛋白不能诱导细胞凋亡，导致受损细胞存活并积累，增加肿瘤发生的风险。

3.促进血管生成：突变的p53蛋白可诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进肿瘤血管生成并提供营养。

p53突变对基底细胞上皮瘤发展的影响

1.侵袭性增加：突变的p53蛋白会促进上皮-间质转化（EMT），增强细胞迁移和侵袭能力。

2.转移倾向增加：突变的p53蛋白抑制E-钙粘蛋白表达，减弱细胞间粘附，增加肿瘤转移风险。

3.耐药性增加：突变的p53蛋白会干扰细胞对放疗和化疗的反应，导致肿瘤耐药。

p53突变与基底细胞上皮瘤的预后

1.预后较差：p53突变常与局部复发和远处转移风险增加相关。

2.侵袭性行为：p53突变与肿瘤侵袭性高和转移倾向强相关。

3.治疗效果差：p53突变可能导致对常规治疗方案的不敏感，预后较差。

靶向p53通路治疗基底细胞上皮瘤的潜力

1.靶向通路抑制剂：开发针对p53通路的抑制剂，如MDM2抑制剂，有望恢复p53功能并抑制肿瘤生长。

2.重新激活野生型p53：利用基因治疗或表观遗传学方法，恢复野生型p53的表达和功能，以抑制肿瘤发生。

3.靶向合成致死：基于对p53突变肿瘤的合成致死依赖性进行靶向治疗，如PARP抑制剂或Wee1抑制剂。p53突变对基底细胞上皮瘤发展的影响

p53是一种肿瘤抑制蛋白，在基底细胞上皮瘤（BCC）的发展中发挥着至关重要的作用。BCC是最常见的皮肤癌类型，其发病率正在上升。

p53功能

p53蛋白是一种转录因子，在应激条件下激活靶基因的转录，如细胞周期阻滞、DNA修复和凋亡。通过这些机制，p53有助于维持基因组稳定性和防止癌细胞生长。

BCC中p53突变

BCC中p53突变非常普遍，约占病例的90%。这些突变通常涉及p53基因的错义突变，导致蛋白功能丧失。

突变影响

p53突变对BCC发展有以下影响：

*细胞周期失调：p53突变的细胞无法有效阻滞细胞周期，导致不受控制的细胞增殖。

*DNA损伤修复受损：p53突变的细胞无法有效修复DNA损伤，这会增加突变的积累，进一步促进癌变。

*凋亡抑制：p53突变的细胞对凋亡信号不敏感，这使得癌细胞能够在损伤或应激条件下存活。

*血管生成增加：p53突变的BCC表现出血管生成增加，为快速增长的肿瘤提供营养。

*免疫逃逸：p53突变的BCC可能能够逃避免疫系统的监视，使肿瘤能够持续存在。

临床意义

BCC中p53突变的临床意义包括：

*肿瘤侵袭性：p53突变与BCC的侵袭性增加有关，这会增加局部复发的风险。

*转移潜力：p53突变与罕见的BCC转移相关。

*治疗反应：p53突变的BCC对传统治疗方法不太敏感，例如放疗和化疗。

靶向治疗

由于p53突变在BCC中的普遍性，靶向p53途径的治疗策略正在探索中。这些策略包括：

*抑制p53降解：一些药物可以抑制Mdm2等p53降解剂，从而增加野生型p53的活性。

*恢复p53功能：其他药物可以稳定突变的p53蛋白，使其能够恢复部分功能。

*激活p53信号通路：一些化合物可以激活p53信号通路，即使p53本身已突变。

结论

p53突变在BCC的发展中起着至关重要的作用。这些突变导致p53功能丧失，从而导致细胞周期失调、DNA损伤修复受损、凋亡抑制、血管生成增加和免疫逃逸。了解p53突变在BCC中的作用对于开发新的靶向治疗策略至关重要，这些策略可以改善患者的预后。第三部分KRAS突变与基底细胞上皮瘤的侵袭性关键词关键要点KRAS突变与基底细胞上皮瘤的侵袭性

主题名称：KRAS信号通路失调

1.RAS蛋白是参与细胞增殖、分化和凋亡等多种细胞信号传导途径的重要调控因子。

2.KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，进而促进细胞增殖、抑制凋亡，最终促使基底细胞上皮瘤的发生和发展。

3.在基底细胞上皮瘤中，KRAS突变的发生率非常高，约占75％至85％，这表明KRAS信号通路在基底细胞上皮瘤的发生发展中起着至关重要的作用。

主题名称：上皮-间质转化（EMT）

KRAS突变与基底细胞上皮瘤的侵袭性

基底细胞上皮瘤(BCC)是最常见的皮肤癌，其发生与紫外线(UV)照射密切相关。UV照射会导致DNA损伤，包括激活原癌基因（如KRAS）的点突变。KRAS突变是BCC中最常见的驱动突变，约占85%。

KRAS蛋白是一种信号转导蛋白，通过丝裂原活化激酶(MAPK)通路调节细胞增殖、分化和凋亡。KRAS突变导致KRAS蛋白持续激活，从而促进MAPK通路过度激活。这反过来又会促进细胞增殖、抑制分化和抑制凋亡，从而导致BCC的发生和进展。

此外，KRAS突变还与BCC的侵袭性增加有关。侵袭性BCC通常具有更高的转移潜力，并且治疗效果差。KRAS突变如何促进BCC的侵袭性尚不清楚，但有几种潜在机制：

1.上调基质金属蛋白酶(MMP)的表达：MMP是降解细胞外基质(ECM)的酶，在细胞迁移和侵袭中起着至关重要的作用。KRAS突变已显示上调MMP的表达，包括MMP-2、MMP-9和MMP-14。这些MMPs通过降解ECM为BCC细胞清除侵袭途径。

2.激活上皮-间质转化(EMT)：EMT是上皮细胞向间质细胞转变的过程，这种转变与侵袭性和转移有关。KRAS突变已显示激活EMT，通过诱导上皮标志物如E-钙粘蛋白的下调和间质标志物如波形蛋白的表达。EMT使BCC细胞获得迁移和侵袭的间质样表型。

3.增强细胞运动性：KRAS突变已显示增加BCC细胞的运动性。这可能通过激活肌动蛋白聚合和重塑细胞骨架来实现。运动性增强促进BCC细胞脱离原发肿瘤并侵袭周围组织。

4.抑制细胞凋亡：KRAS突变已显示通过激活MAPK通路抑制BCC细胞的凋亡。凋亡是细胞死亡的一种形式，它对控制肿瘤生长和转移至关重要。抑制凋亡使BCC细胞能够在不利条件下存活，例如缺氧或营养缺乏，从而促进了侵袭性和转移。

总之，KRAS突变通过多种机制促进BCC的侵袭性，包括上调MMP、激活EMT、增强细胞运动性和抑制细胞凋亡。了解这些机制对于开发针对侵袭性BCC的更有效的治疗方法至关重要。第四部分VEGF和血管生成在基底细胞上皮瘤中的作用关键词关键要点VEGF和血管生成在基底细胞上皮瘤中的作用

1.VEGF（血管内皮生长因子）是一种关键的促血管生成因子，在基底细胞上皮瘤(BCC)的发生、进展和转移中发挥至关重要的作用。

2.BCC中VEGF表达的异常升高导致新血管形成，为肿瘤提供营养和氧气，支持其生长和存活。

3.VEGF与其受体VEGFR的结合激活下游信号通路，促进内皮细胞增殖、迁移和管腔形成。

VEGF信号传导途径在BCC中的作用

1.VEGF主要通过其受体VEGFR-2和VEGFR-3介导其信号传导。

2.VEGFR-2信号传导主要促进内皮细胞增殖和迁移，而VEGFR-3信号传导主要参与淋巴管生成。

3.BCC中异常激活的VEGF信号传导途径促进血管生成，为肿瘤生长和侵袭营造有利的微环境。

VEGF的靶向治疗在BCC中的应用

1.靶向VEGF信号传导途径已被证明是BCC治疗的一种有希望的策略。

2.抑制VEGF受体的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂已被用于BCC的临床试验中，并显示出promising的抗肿瘤活性。

3.VEGF靶向治疗可以抑制血管生成，限制肿瘤生长，并增强免疫反应。

VEGF和免疫抑制在BCC中的联系

1.VEGF不仅促进血管生成，还能调节免疫微环境，抑制抗肿瘤免疫反应。

2.VEGF诱导的血管生成可以促进免疫抑制细胞的浸润，例如调节性T细胞和髓样抑制细胞。

3.靶向VEGF信号传导可以恢复抗肿瘤免疫反应，增强BCC治疗的疗效。

VEGF在BCC诊断和预后的作用

1.VEGF表达水平在BCC诊断和预后中具有潜在价值。

2.高VEGF表达与侵袭性较强的BCC亚型、转移风险和较差的患者预后相关。

3.VEGF检测可为BCC患者的风险分层和治疗决策提供信息。

VEGF和BCC治疗耐药的机制

1.BCC患者在接受VEGF靶向治疗后可能会出现耐药性，限制其长期疗效。

2.耐药机制包括VEGF信号传导旁路激活、低氧适应和免疫抑制增强。

3.应对BCC耐药性的策略包括联合治疗、克服耐药机制的药物开发和个性化治疗。VEGF和血管生成在基底细胞上皮瘤中的作用

#VEGF的表达与基底细胞上皮瘤的血管生成

血管内皮生长因子(VEGF)是一种关键的血管生成因子，在基底细胞上皮瘤(BCC)的血管生成中起着至关重要的作用。VEGF的表达在BCC中明显上调，与肿瘤的侵袭性和预后不良相关。

研究表明，BCC细胞产生高水平的VEGF，这刺激了肿瘤血管的形成和生长。VEGF与位于内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶VEGFR-2结合，激活促血管生成信号通路，导致内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成。

#VEGF表达的上调机制

BCC中VEGF表达的上调可能是由多种因素引起的，包括：

*突变激活的SonicHedgehog（Shh）信号通路：Shh信号通路在BCC的致癌中起着关键作用。Shh激活诱导VEGF表达的转录因子，如Glioma-associatedoncogenehomolog1(GLI1)。

*Hypoxia（缺氧）：BCC肿瘤的中心区域通常是缺氧的，这会诱导VEGF表达作为对缺氧的适应性反应。低氧诱导因子-1α(HIF-1α)在缺氧条件下稳定，它转录激活VEGF基因。

*炎症：BCC中的炎症反应与VEGF表达增加有关。促炎细胞因子，如白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，可以诱导BCC细胞产生VEGF。

#VEGF抑制剂在BCC治疗中的应用

鉴于VEGF在BCC血管生成中的关键作用，VEGF抑制剂已成为治疗BCC的有前途的治疗策略。VEGF抑制剂通过阻断VEGF与VEGFR的结合，抑制血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。

几种VEGF抑制剂已被批准用于治疗BCC，包括贝伐珠单抗、帕尼单抗和索拉非尼。这些药物已被证明可以有效控制BCC，并改善患者的预后。

#结论

VEGF和血管生成在BCC的侵袭性行为和预后中发挥着至关重要的作用。VEGF表达的上调是BCC血管生成的一个主要驱动因素，可能是由多种机制引起的。VEGF抑制剂的开发提供了治疗BCC的新策略，并改善了患者的结局。持续的研究旨在进一步阐明VEGF信号通路在BCC中的作用，并开发更有效的治疗方法。第五部分SMAD信号通路与基底细胞上皮瘤的生长抑制关键词关键要点TGF-β信号通路在基底细胞上皮瘤中的作用

1.TGF-β配体与TGF-β受体II(TGFBR2)结合，导致TGF-β受体I(TGFBR1)的激活。

2.TGFBR1磷酸化SMAD2和SMAD3，使其与SMAD4形成复合物并转运至细胞核。

3.SMAD复合物与转录因子合作，调节SMAD靶基因的表达。

SMAD信号通路与基底细胞上皮瘤的生长抑制

1.SMAD信号通路在基底细胞上皮瘤中被抑制，导致生长抑制。

2.SMAD2和SMAD3的表达在基底细胞上皮瘤中降低，导致转录因子与SMAD复合物的形成受阻。

3.靶向SMAD信号通路可以抑制基底细胞上皮瘤的生长和侵袭。

TGF-β配体的表达与基底细胞上皮瘤的侵袭

1.TGF-β配体在基底细胞上皮瘤中过表达，与肿瘤的侵袭性增强相关。

2.TGF-β配体可以激活基质金属蛋白酶(MMPs)，促进细胞外基质的降解。

3.阻断TGF-β信号通路可以抑制MMPs的表达，从而降低基底细胞上皮瘤的侵袭性。

SMAD介导的非经典信号通路

1.SMAD除了经典的转录调节作用之外，还可以通过非经典信号通路，如磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和MAPK通路，调节基底细胞上皮瘤的生长和侵袭。

2.非经典SMAD信号通路可以独立于TGF-β配体激活，为靶向基底细胞上皮瘤治疗提供新的途径。

SMAD信号通路与基底细胞上皮瘤的治疗耐受性

1.SMAD信号通路在基底细胞上皮瘤的治疗耐受性中发挥作用。

2.SMAD磷酸化程度的改变与对靶向治疗的耐受性有关。

3.靶向SMAD信号通路可以克服基底细胞上皮瘤的治疗耐受性。

未来研究方向

1.探索SMAD信号通路在基底细胞上皮瘤免疫调节中的作用。

2.研究SMAD介导的非经典信号通路对基底细胞上皮瘤生长的影响。

3.开发靶向SMAD信号通路的新型治疗策略，以提高基底细胞上皮瘤的治疗效果。SMAD信号通路与基底细胞上皮瘤的生长抑制

SMAD信号通路是一种转导TGF-β超家族配体信号的主要途径，在调控细胞生长、分化和凋亡中发挥着至关重要的作用。在基底细胞上皮瘤（BCC）中，SMAD信号通路的异常已被确定为BCC生长抑制的重要机制。

SMAD信号通路的激活

TGF-β超家族配体与I型和II型TGF-β受体结合，导致II型受体磷酸化I型受体。磷酸化的I型受体随后磷酸化SMAD2和SMAD3，这是主要调节SMAD信号转导的受体激活SMAD（R-SMAD）。随后，phosphorylatedR-SMAD与SMAD4（共同SMAD）形成异源二聚体，转位到细胞核中。

SMAD信号通路在BCC中的抑制作用

在正常情况下，SMAD信号通路在BCC生长抑制中发挥作用，这主要是通过以下机制实现的：

*抑制细胞增殖：phosphorylatedR-SMAD与SMAD4形成的异源二聚体转录抑制增殖因子的基因，如c-Myc和cyclinD1，从而抑制BCC细胞增殖。

*诱导细胞周期阻滞：SMAD信号通路可以诱导BCC细胞在G1/S期阻滞，从而抑制细胞周期进程。

*促进细胞分化：phosphorylatedR-SMAD与SMAD4形成的异源二聚体转录促进分化的基因，如K14和转谷氨酰胺酶，从而促进BCC细胞分化。

*诱导细胞凋亡：SMAD信号通路可以诱导BCC细胞凋亡，主要通过转录死亡受体配体基因，如TRAIL和FASL。

BCC中SMAD信号通路的失调

在BCC中，SMAD信号通路常失调，导致BCC生长不受抑制。SMAD信号通路失调的机制包括：

*TGF-β受体突变：TGF-β受体突变，特别是SMAD2/3结合位点的突变，会阻碍R-SMAD的磷酸化，从而抑制SMAD信号通路。

*SMAD基因突变：SMAD2和SMAD4的突变会导致这些蛋白功能丧失，从而削弱SMAD信号通路。

*SMAD蛋白表达异常：SMAD蛋白，特别是SMAD2和SMAD4，在BCC中的表达可能异常，这会影响SMAD信号通路的活性。

*SMAD信号转导阻滞：SMAD信号转导途径中的其他蛋白质，如SMAD抑制蛋白SnoN和Ski，在BCC中可能过度表达，从而抑制SMAD信号通路。

治疗意义

了解SMAD信号通路在BCC中的抑制作用对于开发BCC的新治疗策略具有重要意义。靶向SMAD信号通路可以恢复BCC细胞的生长抑制，从而为BCC治疗提供新的选择。例如，抑制SMAD抑制蛋白SnoN或激活SMAD信号通路的其他成分可以成为BCC治疗的潜在靶点。

结论

SMAD信号通路在基底细胞上皮瘤的生长抑制中起着关键作用。在BCC中，SMAD信号通路的异常导致BCC生长不受抑制，而靶向SMAD信号通路为BCC治疗提供了新的可能性。深入了解SMAD信号通路在BCC中的作用将有助于开发更有效的BCC治疗方法。第六部分细胞周期调控失调在基底细胞上皮瘤中的作用关键词关键要点细胞周期调控失调在基底细胞上皮瘤中的作用

主题名称：Hh信号通路激活

1.Hh信号通路调节细胞增殖、分化和存活。

2.在基底细胞上皮瘤中，Hh信号通路经常激活，导致细胞过度增殖和存活。

3.抑制Hh信号通路是基底细胞上皮瘤治疗的一个潜在策略。

主题名称：p53突变

细胞周期调控失调在基底细胞上皮瘤中的作用

简介

细胞周期调控失调是基底细胞上皮瘤(BCC)中一个关键的分子病理生理机制。BCC是最常见的皮肤癌，其特征是细胞过度增殖和局部浸润性生长。细胞周期调控失调导致BCC细胞的增殖失控和凋亡受阻，促进肿瘤的发生和进展。

细胞周期调控机制

细胞周期是一个高度受控的过程，涉及细胞生长、复制和分裂。它由一组周期素依赖性激酶(CDK)和细胞周期蛋白抑制剂(CKI)协调调节。CDK推动细胞周期进程，而CKI抑制其活性。

BCC中的细胞周期调控失调

在BCC中，细胞周期调控机制受到破坏，导致细胞周期进程失衡。具体而言，以下改变被认为在BCC发生中起作用：

（1）CDK活动增加：

*过表达CDK2、CDK4和CDK6等CDK。

*CDK抑制剂p16、p21和p27的表达降低或失活。

（2）CKI活性降低：

*基因缺失或突变导致p53、pRb和p16等CKI失去功能。

（3）原癌基因激活：

*Hedgehog信号通路激活导致GLI1和GLI2转录因子的过度表达，抑制p21和p27的表达。

*PTCH1突变导致SonicHedgehog(Shh)信号失调，从而激活细胞周期。

细胞周期失调的影响

细胞周期调控失调导致BCC细胞中以下影响：

（1）细胞增殖增加：

*CDK活动增加和CKI抑制导致细胞从G1期过早进入S期，促进DNA复制和细胞分裂。

（2）凋亡受阻：

*p53和p21等CKI丢失抑制了细胞凋亡，使受损细胞存活并持续增殖。

（3）肿瘤发生：

*细胞增殖增加和凋亡受阻导致异常细胞的积累，形成肿瘤。

（4）肿瘤进展：

*细胞周期失调加剧了BCC的局部浸润性，因为它促进了细胞迁移和侵袭。

治疗意义

了解细胞周期调控失调在BCC中的作用对于开发新的治疗策略至关重要。靶向CDK、CKI或Hedgehog通路的疗法可以抑制细胞周期进程，诱导凋亡并抑制肿瘤生长。

结论

细胞周期调控失调是基底细胞上皮瘤发生和进展中的一个关键机制。靶向细胞周期途径的治疗方法有望改善BCC患者的预后。第七部分表观遗传变化在基底细胞上皮瘤发病中的贡献关键词关键要点表观遗传变化在基底细胞上皮瘤发病中的贡献

主题名称：DNA甲基化异常

1.基底细胞上皮瘤中常见DNA甲基化异常，包括全球性低甲基化和区域性高甲基化。

2.全球性低甲基化导致基因组不稳定和致癌基因激活。

3.区域性高甲基化抑制抑癌基因表达，促进了肿瘤发生。

主题名称：组蛋白修饰异常

表观遗传变化在基底细胞上皮瘤发病中的贡献

表观遗传变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA，在基底细胞上皮瘤(BCC)的发病机制中发挥着至关重要的作用。

DNA甲基化

BCC中DNA甲基化异常普遍，与抑癌基因的沉默和原癌基因的激活有关。

*抑癌基因沉默:在BCC中，多个抑癌基因，如RB1、CDKN2A和PTEN，被发现由于CpG岛高甲基化而失活。这些基因的沉默导致细胞增殖失控和肿瘤发生。

*原癌基因激活:另一方面，某些原癌基因，如GLI1和BCL2，在BCC中显示出低甲基化和过度表达。这种失调促进了BCC细胞的存活和增殖。

组蛋白修饰

组蛋白修饰，如乙酰化、甲基化和泛素化，调节染色质结构和基因表达。在BCC中，组蛋白修饰的异常与肿瘤发生有关。

*组蛋白甲基化:特别的三甲基组蛋白H3K27(H3K27me3)标记，通常与基因抑制有关，在BCC中通常较低。这导致了抑制性区域的失调并促进了肿瘤生长。

*组蛋白泛素化:组蛋白H2AK119ub1修饰，与基因活化有关，在BCC中被发现增加。这种修饰与染色质重塑和促进肿瘤发生有关。

非编码RNA

非编码RNA，包括微小RNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA)，在BCC的表观遗传调控中起着至关重要的作用。

*miRNA:miRNAs是小分子RNA，通过抑制mRNA翻译或降解来调节基因表达。在BCC中，某些miRNAs，如miR-21和miR-146a，被发现过度表达并靶向抑癌基因。

*lncRNA:lncRNAs是长度超过200个核苷酸的非编码RNA分子。在BCC中，某些lncRNAs，如GAS5和MALAT1，被发现过度表达并促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。

*circRNAs:circRNAs是一类环状非编码RNA分子。在BCC中，某些circRNAs，如circ_SMARCA5和circ_PVT1，被发现过度表达并调节肿瘤相关基因的表达。

表观遗传改变的整体影响

BCC中表观遗传改变的整体影响是造成基因表达谱的破坏，导致抑癌基因沉默、原癌基因激活和促肿瘤非编码RNA失调。这些变化协同作用，促进BCC的发生和发展。